专栏名称: 丁香园肿瘤时间

肿瘤时间是丁香园旗下的专业平台，这里有医生同仁分享经验、解读指南、追踪前沿，是肿瘤医生的充电时间。

一图速览，中晚期肝癌五大治疗策略！

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · · 2023-09-01 20:20

正文

肝癌起病隐匿，超过一半的患者（约 55%）确诊时已处于中晚期，系统综合治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥着重要作用。下图总结了中晚期肝癌的五大系统综合治疗策略：

其中全身药物治疗是中晚期肝癌近年来进展迅速的治疗手段之一，下面将对其进行详细介绍：

一线治疗

总体策略：

对于没有免疫治疗禁忌证的患者，首选阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗；

对存在贝伐珠单抗使用禁忌的患者（如过敏、胃肠道严重不良反应、严重出血、肾病综合征等），可使用度伐利尤单抗联合曲美木单抗；

对于存在免疫治疗禁忌证的患者，可选择索拉非尼或仑伐替尼；

对于身体状况差的患者（肝功能 Child-Pugh B 级（＞7 分）和 C 级），可选用阿可拉定。

1、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：

IMbrave150 研究显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合疗法可显著提高既往未接受过系统性治疗的不可切除肝癌患者的中位 OS（19.2 个月 vs 13.4 个月）和 PFS（6.8 个月 vs 4.3 个月）。

2、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物 (IBI305)：

信迪利单抗是一种选择性抗 PD-1 抗体，IBI305 是一种贝伐珠单抗类生物药，与贝伐珠单抗原研药在药代动力学和疗效方面相似。ORIENT32 研究显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物 (IBI305) 联合疗法可显著提高既往未接受过系统性治疗的不可切除肝癌患者的中位 OS（未达到 vs 10.4 个月）和 PFS（4.6 个月 vs 2.8 个月）。

3、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：

CARES-310 研究显示，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可显著延长中位 OS（22.1 个月 vs 15.2 个月）和 PFS（5.6 个月 vs 3.7 个月）。

4、度伐利尤单抗+曲美木单抗：

HIMALAYA 研究显示，度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗对比索拉非尼具有显著的中位 OS 获益（16.4 个月 vs 13.8 个月）。

5、索拉非尼：

索拉非尼开创了晚期肝癌靶向治疗的先河，稳居晚期肝癌一线治疗地位十余年；SHARP 研究显示，索拉非尼的中位 OS 显著优于安慰剂（10.7 个月 vs 7.9 个月）。

6、仑伐替尼：

仑伐替尼是继索拉非尼后第二个治疗晚期肝癌的靶向药物。REFLECT 研究显示，与索拉非尼相比，仑伐替尼可显著延长中位 OS（13.6 个月 vs 12.3 个月）和 PFS（7.4 个月 vs 3.7 个月）。

7、多纳非尼：

多纳非尼是泽璟制药自主研发的多靶点、多激酶抑制剂。ZGDH3 研究显示，与索拉非尼相比，多纳非尼可显著延长中位 OS（12.1 个月 vs 10.3 个月）和 PFS（7.4 个月 vs 3.7 个月）。

8、FOLFOX4：

2013 年 FOLFOX4 方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）就已在我国获批用于一线治疗晚期肝癌。EACH 研究显示，与单药阿霉素相比，FOLFOX4 方案一线治疗可显著延长中位 OS（6.47 个月 vs 4.90 个月）和 PFS（2.93 个月 vs 1.77 个月）。

9、阿可拉定：

阿可拉定是一种从中药淫羊藿中提取的经酶解产生的单分子药物，具有多靶点抗炎症及抗肿瘤免疫调节生物学活性，是首个获批用于晚期肝癌一线治疗的创新中药。与华蟾素对比，阿可拉定可显著改善身体状况差的 HBV 相关晚期肝癌患者的中位 OS（13.54 个月 vs 6.87 个月）。

二线治疗

总体策略：

虽然索拉非尼/仑伐替尼是一线治疗用药，但是在真实世界中，在一线使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或度伐利尤单抗+曲美木单抗之后，可将索拉非尼/仑伐替尼作为二线治疗首选；此时原本处于二线的瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等将成为三线治疗方案；

在一线使用索拉非尼或仑伐替尼之后，二线首选瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫西尤单抗等；

在一线未使用免疫治疗的情况下，二线可选择免疫单药治疗如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等。

1、瑞戈非尼：

RESORCE 研究显示，瑞戈非尼对比安慰剂二线治疗晚期肝癌可显著改善中位 OS（10.6 个月 vs 7.8 月）和 PFS（3.1 个月 vs 1.5 个月）。

2、阿帕替尼：

AHELP 研究显示，阿帕替尼对比安慰剂二线治疗晚期肝癌也可显著改善中位 OS（8.7 个月 vs 6.8 月）和 PFS（4.5 个月 vs 1.9 个月）。

3、卡瑞利珠单抗：

卡瑞利珠单抗是由我国恒瑞医药自主研发的首个获批用于晚期肝癌二线治疗的 PD-1 抑制剂。由秦叔逵教授牵头的 II 期研究显示卡瑞利珠单抗的 ORR 为 14.7%，中位 OS 为 13.8 个月。

4、替雷利珠单抗：

替雷利珠单抗也是由我国百济神州自主研发的 PD-1 抑制剂，用于治疗至少经过一种全身治疗的肝癌。II 期研究 RATIONALE 208 显示，替雷利珠单抗治疗的 ORR 为 13.3%，中位 PFS 达 2.7 个月，中位 OS 达 13.2 个月。

5、帕博利珠单抗：

Ⅱ期研究 KEYNOTE 224 显示，帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的 ORR 为 17%，中位 PFS 为 4.9 个月，中位 OS 为 12.9 个月。

6、雷莫芦单抗：

雷莫芦单抗是礼来公司开发的一款血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2) 拮抗剂。REACH-2 研究显示，雷莫芦单抗二线治疗较安慰剂可显著改善晚期肝癌的中位 OS（8.5 个月 vs 7.3 个月）和 PFS（2.8 个月 vs 1.6 个月）。

7、卡博替尼：

卡博替尼是由美国 Exelixis 生物制药公司研发的新型多靶点抑制剂，其作用靶点包括 MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。CELESTIAL 研究显示，与安慰剂相比，卡博替尼治疗可显著提高中位 OS（10.2 个月 vs 8.0 个月）和 PFS（5.2 个月 vs 1.9 个月）。2019 年 1 月 14 日，基于 CELESTIAL 研究结果，卡博替尼已经获得美国 FDA 批准用于二线治疗晚期 HCC。

总体来说：

近几年中晚期肝癌的治疗取得了很多突破性进展，特别是在免疫治疗联合靶向治疗方面。目前也有许多研究正在探索更多的潜在联合疗法，包括免疫联合抗 VEGF/VEGFR 抗体、免疫联合多激酶抑制剂等，希望在未来几年肝癌能获得更大突破。

作者：黄玉庭；策划：景胜杰

题图：站酷海洛 PLUS

投稿：[email protected]

参考文献：

1、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南 2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022:1-58.

2、中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2020, 6(2): 55-85.

3、Yang C, Zhang H, Zhang L, Zhu AX, Bernards R, Qin W, Wang C. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr;20(4):203-222.

4、Cappuyns S, Corbett V, Yarchoan M, Finn RS, Llovet JM. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 3.

5、Song X, Kelley RK, Khan AA, Standifer N, Zhou D, Lim K, Krishna R, Liu L, Wang K, McCoon P, Negro A, He P, Gibbs M, Kurland JF, Abou-Alfa GK. Exposure-Response Analyses of Tremelimumab Monotherapy or in Combination with Durvalumab in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022 Dec 7:CCR-22-1983.