周爱萍教授：晚期肝癌治疗的转折点

医悦汇 · 公众号 · · 2017-08-08 20:08

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医科院肿瘤医院周爱萍教授

肝癌在世界范围内仍然是死亡率位居第二的恶性肿瘤。肝癌就诊时大多数患者已为晚期。近10年来，在风起云涌的分子靶向治疗时代，晚期肝癌的治疗进展甚微，索拉非尼是唯一一个被批准用于治疗晚期肝癌的靶向药物。虽然索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效有限，OS仅为 6.5-10.7个月，但其他的多个靶向药物，包括舒尼替尼，tivantinib，linifanib和厄洛替尼联合索拉非尼在III期研究中的OS均未能达到不劣于索拉非尼的结果。而对于索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌则更是缺乏有效的标准治疗手段。但是近两年来，新型的靶向药物的引入以及免疫治疗的成功终于使晚期肝癌的治疗迎来了重大的转折点。

免疫治疗的初步结果振奋人心

HCC的发生与感染和炎症密切相关，被认为是免疫原性肿瘤。研究表明， HCC表达多种肿瘤相关抗原 (如AFP, GPC3, NY-ESO-1, MAGE-A)， HCC患者体内存在肿瘤特异性 CD8+和CD4+细胞的自发性应答。这为肝癌的免疫治疗提供了夯实的理论基础。但同时，机体对HCC的免疫应答往往受到天然的抑制，这是因为肿瘤细胞会利用不同途径限制T细胞对肿瘤相关性抗原产生杀伤作用者包括肿瘤相关性抗原处理受损；TAA无法呈递至树突状细胞； CD4+ 辅助性T细胞的辅助功能减退；调节性T细胞的抑制作用； HCC组织PD-L1和HBV/HCV特异性效应T细胞表面PD-1表达上调。HCC的PD-L1表达率高达74%，高表达与其术后复发、长期生存有关。已有的临床研究强烈提示，免疫治疗将为肝癌的带来突破性的进展

在刚结束的2017年ASCO会议上更新了PD-1单抗Nivolumab治疗晚期肝细胞癌（Checkmate-040）的I/II期研究的结果。研究共入组了262例索拉非尼失败或未经索拉非尼治疗的晚期肝癌。最突出的疗效特点为Nivolumab大幅度改善了晚期肝癌患者的总生存。初治患者（n=80例）的OS超过了2年，达到了28.6个月，而索拉非尼失败的患者（n=182例），OS也超过了1年，达到了15.6个月。其次，初治和索拉非尼失败的患者疗效相当，且持久。初治和复治患者的ORR分别为24%和19.6%,（mRECIST），疾病控制率分别为54%和55%，有效患者的中位缓解时间分别达到了16.6和19.4个月。第三，HCV、HBV感染和无病毒感染的患者均有效，ORR分别为20%、13%-14%、13%-21%。第四，研究未发现PD-L1表达对疗效的预测意义。PD-L1阳性（>1%）和阴性患者疗效相似，ORR分别为26%和19%。Nivolumab的安全性良好，主要的3/4级不良反应为转氨酶升高5%-9%，脂肪酶（8%）和淀粉酶（5%）升高。

这一研究中，Nivolumab将晚期肝癌患者的生存延长到了2年以上，这无疑是一个巨大的进步。Nivolumab和Pembrolizumab对比索拉非尼的III期临床研究（CHECKMATE459）正在进行之中，期待研究获得阳性的结果。

其他的一些免疫治疗临床试验也显示了类似的结果。如Tremelimumab是CTLA-4的抑制剂，单药治疗HCV相关性晚期HCC的II期研究中（n=20），ORR达到了17.6%，DCR为 76.4%，中位肿瘤进展时间为6.48月。这一研究中观察到多数患者HCV病毒载量出现不同程度的下降。但研究中3级或以上的转氨酶升高达到了45%以上，这一点不容忽视。Duvalumab联合Tremelimumab的II期临床研究正在进行之中。而其他多个免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的临床试验也正在进行之中。

免疫治疗与血管生成抑制剂之间具有协同作用。VEGF可以抑制树突状细胞的成熟，促进免疫抑制细胞的浸润和增强免疫检查点分子的表达。而VEGF/VEGFR抑制剂能够克服上述免疫负性调节作用。在肾癌的初步临床研究结果提示，阿西替尼联合Atezolizumab可以显著提高客观缓解率，达到70%左右。另一方面，VEGF抑制剂可以引起肿瘤缺氧，从而妨碍抗肿瘤免疫和免疫治疗。因此，在联合使用免疫检查点抑制剂和抗VEGF治疗的同时，应充分考虑剂量滴定或联合其他的免疫调节分子。Ramucirumab + Duvalumab（PD-L1抑制剂）治疗晚期肝癌的I期临床试验正在进行之中。

一线和二线靶向治疗突破困境

2017年ASCO会议上报告的REFLECT研究证实了乐伐替尼一线治疗BCLC B和C期肝癌的OS不劣于索拉非尼。乐伐替尼是一个强效的多靶点抑制剂，包括VEGFR1-3, FGFR1-4,PDGFRα,RET和KIT。研究共入组中乐伐替尼和索拉非尼的OS分别达到了13.6和12.3月，乐伐替尼在次要终点指标PFS（7.4vs 3.7月，p<0.00001）和ORR（24%和9%，mRECIST 标准）均优于索拉非尼。但值得注意的是，乐伐替尼的3/4度不良反应（57% vs 49%）和治疗相关的严重不良反应（SAE）(18% vs 10%)发生率均高于索拉非尼。

乐伐替尼是近10年来唯一一个被证实总生存不劣于索拉非尼的抗血管生成靶向药物，打破了索拉非尼在晚期肝癌中孤军奋战的局面。至此，在晚期肝癌的一线治疗，我们又多了一个武器。但对于临床实践中的具体选择，要综合考虑总生存的获益、患者的体能状况、耐受性、后线治疗的整体安排等多因素来决策。

多靶点药物瑞戈非尼于2017.4获得FDA批准用于治疗索拉非尼失败的晚期肝癌，打破了晚期肝癌内科治疗领域的沉寂。2016年世界胃肠大会上报告了RESORCE研究的结果。这一研究中，瑞戈非尼治疗索拉非尼失败的晚期肝癌达到了与一线治疗相当的OS为10.6 月，较安慰剂延长了2.8个月（p < 0.0001）。PFS更是延长了1倍，分别为3.1和1.5个月（p < 0.0001）。，ORR 为10.6%（mRECIST）。

瑞戈非尼在二线治疗中的成功，提示抗血管生成策略是始终是肝癌治疗的重要策略。肝癌的靶向治疗延续了与肾癌和胃肠道间质瘤相同的模式，即TKI序贯TKI。

MET信号传导通路抑制剂

20%-48%的肝癌有MET的过度表达或信号通路的激活。MET的过表达与预后差相关。MET通路一直是肝癌靶向治疗的靶点。Tivantinib是MET 的高选择性选择性抑制剂。II期试验中，与安慰剂对照，Tivantinib单药提高了晚期肝癌的PFS和OS，亚组分析表明，MET高表达的患者受益更加显著。但2017年ASCO会议报告的METIV-HCCIII期研究结果令人失望。Tivantinib治疗索拉非尼失败后不能耐受的晚期肝癌的OS（ 8.4vs 9.1月）和PFS （2.1vs 2.0月）均未优于安慰剂。这是全球首个以分子标志物为指导的晚期肝癌的大型III期研究。

MET抑制剂的失败原因可能有多个，如可能源于对MET的抑制不够充分，或存在MET抑制剂单药治疗耐药的其他机制，此外，如何定义对临床治疗有意义的MET高表达也是进一步值得探索的问题。另一个MET的抑制剂卡博替尼治疗晚期肝癌的III期临床研究正在招募患者（CELESTIAL RP3： cabozantinib vs PBO。NCT01908426）,预期不久的将来再次揭示MET抑制剂在晚期肝癌治疗中的作用。

局部与系统治疗的合理应用

对于中晚期肝癌，系统的靶向治疗联合局部治疗是临床研究的重点问题之一。已有的随机对照研究表明，索拉非尼联合局部化学栓塞治疗未能提高不可手术、无肝外转移的中期肝癌患者的生存。而对于BCLC C期的晚期肝癌患者，在标准治疗索拉非尼基础上联合局部治疗是否能提高生存是有待回答的另一个问题。2017年ASCO会议上报告的一项II期试验结果则提示这样的联合治疗可能进一步提高晚期患者的生存。该研究入组了40例BCLC C期的肝癌患者，在索拉非尼治疗4周后给予铱90微球栓塞治疗，OS达到了18.5月， PFS为12.3月，ORR28.9%。这一研究结果提示在系统治疗的基础上，加强对肝脏局部的控制有助于提高晚期患者的生存，值得进一步开展III期随机研究证实。

可以预期的是免疫治疗将引领晚期肝癌的治疗。但免疫治疗的获益人群仍然有限，抗血管生成的靶向治疗也将仍然是晚期肝癌治疗的基本手段。合理、科学地综合应用这两种手段,可望为肝癌患者带来更大的生存获益。今后的研究重点将是靶向治疗与免疫治疗的联合或序贯使用，以及免疫检查点抑制剂之间的联合、免疫检查点抑制剂与局部治疗的联合。靶向治疗和免疫治疗优势人群的筛选是进一步提高疗效、合理配比医疗资源的重要途径，阐明靶向治疗和免疫治疗的耐药机理有助于延续晚期肝癌的治疗的接力棒，从而更好地延长患者的生存。