七点多，我在急诊病房里写着病历，脑海里全是饮茶哥那句「差唔多七点啦，放工啦，饮个靓靓的杯先啦。」可我的夜班好像才刚刚开始，距离下班还遥遥无期。
「医生，我儿子的手疼得受不了了。」一位年轻的母亲操着流利的方言，背着儿子走进病房。母子俩都满头大汗。但瞟一眼就能看出两人脸色不同：母亲因为背着孩子而满脸通红，孩子则因为虚弱而脸色略显苍白。也许因为已经过去好几个小时，男孩只能有气无力地喊着疼。我接过他，把他放在病床上，让母亲边歇边说病情。问出来的病史很简单：患儿，男，九岁，因「左手手指胀痛 5 小时」入院。「下午游泳回来后，他就开始喊疼，越喊越大声。」母亲急切地叙述，「去了社区医院，医生让吃了布洛芬，但孩子还是疼。」以往的经验来判断，患儿的手指确实肿得很厉害，我连触诊也只敢轻碰。透过橡胶手套，我能感受到皮肤局部温度在升高。「患儿游泳的时候，手指有撞到什么东西吗？」我的第一反应是创伤。「没有。」患儿母亲摇了摇头，又指着自己的右手拇指近端指节，说起更多细节，「最早两岁的时候，当时医生也觉得是磕到东西了，后来疼了好几次，发作的时候我们问过他，每次的回答都是没撞到什么东西。」不是第一次，还不是同一只手？我心里冒出了一大串问号。风湿性？比如银屑病性幼年特发性关节炎，或者幼年特发性关节炎，是有可能，得重点问问检查。感染性？如果发作多次的话，应该使用有效抗生素后有缓解，得重点问问治疗。「之前发作的几次都是在什么位置？每次大概持续了多久？有做过别的检查吗？有治疗过吗？」我有点着急了，抛出了一大堆问题，完全不符合问诊规范。这时，患儿母亲从口袋里掏出了一本小本子，里面详细地记录了每次发作的情况，还递给我一本病历，记录了几次就诊情况。「现在年轻人当父母也有特别靠谱的嘛。」我心里默念。根据已有的信息来看，患儿在四岁之后，曾反复发作过数次，同时累及手指和脚趾，但未累及大关节。因为疼痛尚可忍受，所以那几次发作患儿都没有住院。发作数日之后，疼痛会自然缓解。此前，已经查过风湿免疫全套，全部提示阴性。几次门诊就医，医生也没诊断出个所以然。我又仔细翻了翻病历，在手指疼痛待查后面，我看到一个新的疾病名称：β-地中海贫血（轻症）。问了才知道，患儿父亲有地中海贫血的家族史。这确实可以解释查体的大部分表现：面色苍白，有轻微黄疸；肝脏右肋下 3cm，脾脏左肋下 6cm。可是，这并解释不了指炎——左手手指近中远端肿胀伴疼痛，活动度下降。「指炎，贫血，肝脾大，黄疸…」我一边开检查单，一边在脑海里搜索着符合上述表现的疾病。保险起见，开出血常规后，我还请了一个血液科会诊，劳烦血液科的医生开了一个血红蛋白电泳检查。不久后，血常规报告出来了：Hb 70g/L，MCV 74.4fL——小细胞低色素贫血，符合地贫的诊断。指炎（图源：YouTube 截图）
啃完面包，我脑海里又冒出一个新念头：患儿母亲那边，会有什么家族史吗？询问了患儿的母亲，外祖母，母亲的外祖母的健康状况，我没得到什么有用的线索。第二天下午，对症治疗后，患儿疼痛有所缓解，他也坐起身来，甚至饶有兴致地看起妈妈手机里的动画片。我看了看血红蛋白电泳的报告：Hb-A 少量；Hb-F 29.9%；Hb-A2 5.6%，部分血红蛋白的电泳速率和 HbS 一致。「Hb-A2 > 3.5%」，符合 β-地贫轻型的诊断：β-珠蛋白的合成异常，导致 Hb-A (α2β2) 减少，Hb-A2(α2δ2) 增加。「Hb-F (α2γ2) 远高于正常值」，同样符合。Hb-F，即胎儿血红蛋白，在妊娠约 6 周时产生，并且在出生后一直保持较高水平，直到婴儿大约 2～4 个月大为止。随着 Hb-A 的产生，Hb-F 通常在第一年内水平逐渐降低并达到成人水平（不到总血红蛋白的 1％）。[1]由于 β-地中海贫血会阻碍 Hb-A 的产生，Hb-F 会维持在较高的水平。不过，如果只是地中海贫血轻型，Hb-F 不至于那么高。Hb-A也不会低到只写一个「少量」。至于「部分血红蛋白的电泳速率和 HbS 一致」，莫非——镰状细胞型贫血？如果是镰贫的话，确实能把以上的种种内容都串起来了：小细胞低色素贫血是地贫的特点，而指炎是镰贫危象的经典表现，Hb-F 远高于正常值，则是地贫和镰贫的共同作用。可是，这种病高发于非洲与印度，在中国非常罕见，在没有家族史的情况下，突变出一个新发病者，这概率也太低了。报告证明我的猜测是对的，但也不全对——患儿的最终诊断是镰状细胞-β0 地中海贫血 (Sickle β0 thalassemia)，即他只是镰贫基因的携带者，但因为同时患有地贫，而表现得较为特殊。一般携带者的血红蛋白是 Hb-AS，一半的 β-珠蛋白由于镰贫基因的存在而出现异常，最终构成了 Hb-S；正常的等位基因则确保了另一半正常的 β-珠蛋白的合成，最终构成了正常的 Hb-A(α2β2)。只不过，患儿的 β0 地贫突变，让另一半正常的 β-珠蛋白也无法合成，从而使得体内的 Hb-A 含量极低。相关资料也证实： 镰状细胞-β 地中海贫血的血液系统异常及临床严重程度与 HbA 的数量呈负相关，镰状细胞-β0 地中海贫血的症状以及严重程度和镰状细胞型贫血并无明显差异。[2]虽然本人在高中就学过镰状细胞型贫血，但由于该病在国内实属罕见，临床表现仅仅出现在内科学血液病的教材中，真实世界的实战经验极其缺乏，我对这一疾病的模糊印象居然来源于几部医疗美剧。查阅相关资料后，我进一步对这一疾病有了较为清楚的认识：突变的 HbS 在低氧环境下更容易聚合，使得红细胞镰状化，形变能力下降，从而导致溶血。溶血使得血管内皮细胞激活和白细胞黏附，从而导致血管阻塞。血管阻塞危象包括了血管阻塞在不同部位的急症，如指（趾） 炎、缺血性勃起、脾梗死、急性胸部综合征、中风等。严重的时候，反复的脾梗死会导致脾自截，从而增加感染的风险。现在，患儿的基因已经能解释他所有的临床表现了，这时候还需要做的，只剩下溯源了。既然他的地贫基因来自父亲，那么镰贫基因只能来自母亲或者突变了。母亲流利的方言和典型的南方人长相，让我很难把她和处在高发地的非洲人或者印度人联系起来。好巧不巧，这时候新的基因检测出来了——患儿母亲，以及他的一个舅舅、一个姨妈、一个表姐都是携带者。随后，我便对患儿母亲作了更详细的家系调查。她回忆起，自己母亲的外祖母，好像是文莱人。高中地理没拿到 A 的我翻出了世界地图和维基百科，搜寻文莱的位置和详细资料：文莱地处东南亚，也算不上镰状细胞型贫血高发的地区。不过，总人口只有四十余万的文莱人里有一万多的印度裔。巧就巧在，印度正是镰贫的高发地之一。文莱的邻居马来西亚，也曾经报道过多例印度裔马来人镰状细胞型贫血病例。[3]也就是说，患儿的致病基因，很可能就是由他外祖母的外祖母传给了他。只是，由于外祖母的外祖母已经去世多时，并不能排除基因突变的可能。之后，我们把患儿转到了血液科，给予羟基脲的治疗。进一步的 MRI 检查发现男孩的脾脏有梗死，便又给他打了肺链、流脑和流感的疫苗。我不禁感慨万分：全球化确实使得不同国家的疾病谱发生了变化。
隐性基因病，则可能会在很久之后才表现出来。因为隐性基因会在巨大的基因库中稀释，出现纯合子的概率及低，或者像这个男孩一样，正好等位基因也出现了异常，才表现出异常性状。以另外一个罕见的隐性基因遗传病囊性纤维化（Cystic fibrosis, CF）为例，这是一种在白种人中常见的致死性遗传疾病，英国人的平均患病率约为 1/8284。[4] 印度人的患病率约为 1/40,000～1/100,000。而印度裔英国人的患病率约为 1/10,000，介于二者之间。[5]几天后的午后，我故意趁着给血液科小马送下午茶的巧儿，溜去他门口瞧了眼，看到阳光漏进的病房里，他正贴着母亲的手臂看着那部熟悉的动画片，精神不错的样子。本文首发于2021年06月08日，由真实案例改编。[6]致谢：本文经 浙江大学医学院附属第二医院 血液内科 梁赟 主任医师、北京中日友好医院 血液科 郭超 主治医师 专业审核策划：栗子、carollero | 监制：gyouza[1]Bradshaw A E . Dacie and Lewis Practical Haematology [J]. 2017.[2]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/overview-of-compound-sickle-cell-syndromes[3]Sickle Cell Anaemia in Two Malaysian Indian Families, The 15th ASEAN Pediatric Federation (APF) Congress and 36th Malaysian Paediatric Association (MPA) Scientific Congress[4]Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):522-6. doi: 10.1183/09031936.00099506. Epub 2006 Dec 20. PMID: 17182652.[5]Kapoor V, Shastri SS, Kabra M, Kabra SK, Ramachandran V, Arora S, Balakrishnan P, Deorari AK, Paul VK. Carrier frequency of F508del mutation of cystic fibrosis in Indian population. J Cyst Fibros. 2006 Jan;5(1):43-6. doi: 10.1016/j.jcf.2005.10.002. Epub 2005 Nov 28. PMID: 16311077.[6]Cheng FW, Leung WK, Lee V, Ng MH, Chu WC, Huen KF, Shing MK, Li CK. A pale Chinese boy with recurrent painful digital swelling. Hong Kong Med J. 2012 Apr;18(2):163-5. PMID: 22477743.丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。
