郑刚教授：螺内酯可预防2型糖尿病和慢性肾病患者的主动脉斑块进展并减轻左心室质量和纤维化：MAGMA试验

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2024-09-16 09:16

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作者：泰达国际心血管病医院郑刚

尽管使用了循证疗法，但2型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）患者心血管发病率和死亡率的风险很高，给卫生保健系统带来了巨大的经济成本^[1-3]。在随机对照临床试验中，在肾素-血管紧张素系统阻断的背景下，盐皮质激素受体（MR）拮抗已被证明可以显著降低糖尿病CKD 2~4期和蛋白尿患者的原发性心血管和肾脏结局的风险^[4-5]。有令人信服的实验证据表明，MR的过度激活会导致靶器官（如心脏、肾脏和血管系统）的炎症和纤维化，从而导致CKD和心血管疾病的进展^[6-7]。实验动物模型中的MR拮抗作用已被证明具有抗炎症和抗纤维化作用，人类的证据表明内皮功能障碍、舒张功能障碍和血管僵硬的逆转^[8]。在小鼠和兔子的动脉粥样硬化实验模型中使用MR拮抗剂（MRAs）显示斑块减少^[9-10]。然而，缺乏关于MRAs对心血管高风险T2D和CKD患者动脉粥样硬化或其替代物影响的数据。新近发表了MAGMA试验的主要结果，该试验比较了螺内酯25 mg/d与安慰剂治疗对高心血管风险T2D患者和CKD 2~4期患者胸主动脉斑块进展、左心室质量（LVM）或纤维化以及血浆蛋白质组标志物的影响。

MAGMA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，针对高危T2D合并CKD（未接受透析）患者进行最大耐受肾素-血管紧张素系统阻断。主要终点是12个月时使用3T磁共振成像的胸主动脉壁体积变化，以绝对值或百分比值（ΔTWV或ΔPWV）表示。次要终点是左心室（LV）质量的变化；左心室纤维化，以心肌固有T1的变化来衡量；以及24小时动态血压和中心主动脉血压。第三终点包括使用基于适配体的测定法对7 596种血浆蛋白进行血浆蛋白质组学变化。共有79名患者被随机分配到安慰剂组（n=42）或每天服用螺内酯25mg组（n=37）。在修改了治疗意向，包括研究终点的可用基线数据后，完成试验方案的患者被纳入最终分析。在12个月的随访中，安慰剂组的PWV平均变化为7.1±10.7%，螺内酯组为0.87±10.0%（P=0.028），安慰剂组和螺内酯组的ΔTWV分别为1.2±1.7 cm3和0.037±1.9 cm3（P=0.022）。安慰剂组左心室质量变化为3.1±8.4 g，螺内酯组为-5.8±8.4 g（P=0.001）。左心室T1值的变化在安慰剂组和螺内酯组之间存在显著差异（安慰剂组为26.0±41.9ms，螺内酯组为-10.1±36.3ms；P=0.33×10-4）。中介分析显示，在调整了动态和中心血压后，螺内酯对胸主动脉壁容积和心肌质量的影响仍然显著。蛋白质组学分析显示，螺内酯对涉及氧化应激、炎症和白细胞活化的途径具有主导作用。该研究结果提示，在患有中度至重度CKD且心血管风险升高的糖尿病患者中，螺内酯治疗可预防主动脉壁容积的进展，导致左心室质量下降和固有T1的有利改变，表明左心室纤维化有所改善^[11]。

MAGMA试验表明，在中度至重度T2D和CKD患者中，螺内酯可阻止动脉粥样硬化的进展，并导致左心室质量降低和左心室纤维化改善，如MRI所示。TWV的降低通常与MR拮抗剂对促动脉粥样硬化的已知作用一致途径，包括强效的抗炎症和氧化还原机制。这些结果是在黑人参与者超过50%、女性参与者超过40%的试验人群中得出的，为信息有限的人群提供了证据。螺内酯组的斑块进展被阻止（0.9%），而安慰剂组的进展为7.1%。与其他研究相比，斑块进展的时间尺度和重要性是稳健的，在12个月时可见，在其他研究中，斑块的随访测量是在24个月时使用MRI或血管内超声测量^[12-13]。所有患者均已服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，绝大多数患者服用抗血栓治疗和他汀类药物，少数患者接受钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1激动剂等治疗。平均低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇水平与大多数当代二级预防试验中观察到的结果一致。

先前的转化研究为非糖尿病患者在高血压和心力衰竭背景下，左心室射血分数保持不变的情况下，MR阻断左心室重构提供了确凿的机制数据^[14-15]。在这项研究中，螺内酯在12个月内的左心室质量回归（8.9克安慰剂调整的左心室重量变化）与之前在相同时间内进行的每日透析试验相似，但高于SGLT2抑制剂和6个月内已确诊心脏病的试验^[16-17]。后一项研究为观察到的这些治疗的临床益处提供了强有力的机制支持。LVT1值的降低表明心肌间质纤维化发生了有利的变化，这是预后和心力衰竭易感性的主要决定因素^[18-19]。弥漫性间质性心肌纤维化和心肌细胞肥大导致心肌细胞静息张力异常、心脏僵硬度增加和细胞凋亡是糖尿病心脏病的标志性特征。尽管LVT1值并非仅针对心肌纤维化，但大部分无症状人群和对有限中心T1标测方案的严格关注使这些结果具有一致性^[18]。由于无法在该患者群体中施用钆，无法获得细胞外体积分数值，其中一些患者患有4期CKD。

这项研究的一个重要方面是进一步了解了血压的潜在介导作用，证明了该药物对TWV和LVM结果指标的主要血压独立作用。这与非甾体MRAs的证据一致，尽管临床收缩压略有降低，但似乎具有强大的临床效果^[4,20]。此外，研究证明螺内酯的作用与中心主动脉血压无关。鉴于中央主动脉血压作为左心室肥大的关键决定因素的重要性，这些结果进一步证实了MRA的血压无关效应^[21]。本试验的蛋白质组学分析与临床前模型和临床试验的先前证据一致，并指出MR激活具有强大的促纤维化和促纤维化作用。与相互作用效应降低相关的基因本体术语的功能网络分析包括白细胞活化和炎症、细胞粘附和NFκB（核因子κB）活化的调节。该研究中的许多蛋白质组学标记都是新的，但构成了醛固酮的直接靶点：参与胶原代谢的蛋白质和途径，与迄今为止关于MRA作用的证据基本一致^[22]。蛋白质，如GSTM1和HNF4A，可以预测LVM和PWV的变化，这些蛋白质分别代表氧化应激的关键生物标志物和葡萄糖和脂质代谢的转录调节因子（HNF4A），与1 000多个与心脏代谢疾病相关的靶点相交^[23]。在这项研究中，高钾血症的发生率（8%）与螺内酯的临床试验相当；正如之前强调的那样，作者制定了深思熟虑的方案，通过仔细选择患者和随访来尽量减少这种风险。进一步允许调整伴随疗法，如使用利尿剂，以调节钾水平。然而，辅助疗法的使用没有严重的不平衡。

结论

螺内酯可阻止动脉粥样硬化的进展，并导致T2D和CKD患者左心室质量降低。这些数据可能提供对螺内酯在先前人类和动物研究中观察到的心血管益处的见解。

参考文献

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