KRAS G12C 抑制剂研究冲进 mCRC 一线！少见靶点迎来春天

CodeBreaK 101 研究是一项伞式研究，包含多个治疗队列。2024 年 ESMO 年会公布了 Sotorasib + 帕尼单抗 + FOLFIRI 用于初治患者的安全性和疗效。

2021 年 7 月~2024 年 3 月，全球 17 个中心入组 40 例初治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者，接受推荐 2 期剂量 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼单抗 6 mg/kg IV Q2W + FOLFIRI IV Q2W 治疗。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和中位反应时间。

结果显示任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率 100%，≥ 3 级 TRAE 发生率为 53%，未报道致死性事件。最常见 ≥ 3 级 TRAE 包括中性粒细胞减少（23%），痤疮样皮炎（18%）和腹泻（10%）。30 例患者达到确认部分缓解（PR），ORR 为 75%。DCR 为 93%，中位反应时间 1.5个月 ^[1]。

研究提供了首个 KRAS G12C 抑制剂一线治疗 mCRC 的数据集，证实 Sotorasib 联合帕尼单抗和 FOLFIRI 在初始 KRAS G12C 突变 mCRC 患者中具有可耐受的安全性和良好反应率。对比三联方案和标准治疗的 Ⅲ 期 CodeBreaK 301 正在入组患者，将为 KRAS G12C 抑制在一线治疗的表现提供确证性证据。  

2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了 CodeBreaK 101 研究中 Sotorasib + 帕尼单抗 + FOLFIRI 用于经治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者的初步安全性和疗效，显示 33 例患者中 ORR 为 58.1%，DCR 93.5%，无进展生存期（PFS）和总生存（OS）数据尚不成熟。≥ 3 级 TRAE 发生率为 45.5%，主要为皮肤毒性，没有致死性 TRAE 发生 ^[2]。可见三联方案在一线和二线及以上均具有良好的疗效表现。

最早开展的 Ⅰ/Ⅱ 期 CodeBreaK 100 研究探索了 Sotorasib 单药治疗在 KRAS G12C 突变实体瘤患者中的初步表现。Ⅰ 期剂量递增阶段包括 42 例 mCRC 患者，结果显示 ORR 7.1%， DCR 73.8%。Ⅱ 期扩展队列包括 62 例 mCRC 患者，显示 960 mg Qd 剂量的 Sotorasib ORR 9.7%，DCR 83%，中位 PFS 4 个月，中位 OS 10.6 个月，mCRC 中的抗肿瘤活性略令人失望 ^[3]。

而双靶治疗则是更具希望的治疗方案。CodeBreaK 101 研究同样在包括 mCRC 在内的实体瘤患者中进行，评估了 Sotorasib 单药或联合治疗的安全性和初步表现，也一举奠定了 mCRC 中双靶治疗的基础。40 例 mCRC 患者接受 Sotorasib + 帕尼单抗治疗，结果显示 ORR 30%，DCR 93%，疗效令人振奋。且安全性良好，没有 ＞ 3 级或导致停药的 TRAE 发生 ^[4]。

随机 Ⅲ 期 CodeBreaK 300 研究则进一步证实了双靶治疗的疗效。化疗难治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者随机接受 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼单抗（n=53），Sotorasib 240 mg Qd + 帕尼单抗（n=53）或研究者选择 TAS-102 或瑞戈非尼（n=54）治疗。主要终点是设盲独立委员会评估的 PFS。

中位随访 7.8 个月，结果显示三组中位 PFS 分别是 5.6 个月（对比标准治疗 HR 0.49，P=0.006）vs 3.9 个月（对比标准治疗 HR 0.58，P=0.03）vs 2.2 个月。ORR 分别是 26.4% vs 5.7% vs 0。3 级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别是 35.8% vs 30.2% vs 43.1%。Sotorasib 和帕尼单抗联合组最常见 AE 是皮肤反应和低镁血症 ^[5]。因此，两种剂量的 Sotorasib 联合 EGFR 单抗均较标准三线治疗具有 PFS 改善。