欧洲生物仿制药监管途径之十年动态

不同于可通过化学合成途径而获得的小分子药物，生物制剂是由活细胞产生并且需要先进的生产和制造工艺。在分子层面，它们通常是经过了复杂的翻译后修饰大分子量的重组蛋白。通常，这些复杂大分子的研发和生产耗资巨大，但在生物仿制药上市之前，它们也通常缺乏直接的市场竞争。因此，生物药物具有高的单位使用成本，这也限制了很多患者的使用。第一批生物创新药物的数据保护/专利的到期引起了生物仿制药的开发，此类药物被欧洲药品管理局（EMA）定义为与另一种已被授权使用的生物药物相似的生物制剂。自2005年以来，欧盟（EU）已经建立了一个以科学为基础的监管框架并做到持续监测和更新，以确保的生物仿制药质量。监管途径要求生产厂家证明生物仿制药与其参比药物（通常是原研药）之间在诸如安全性，质量等方面的相似性，而并不要求通过创新药初始准入所需要规模的临床研究来实现药物的上市。最终，这意味着相比它们的参比药物，生物仿制药的开发和生产的费用更低，有能力打破垄断以促成充分的市场经济竞争，扩大患者获得治疗的机会，并实现收益用以支持未来的创新和研究。可想而知，生物仿制监管途径的发展遭到了与创新生物制剂感兴趣的各种利益相关者的反对。然而，有趣的是，有相当多的生物仿制药的反对者意识到生物仿制药和创新药物可以共存后，也义无反顾的加入到了生物仿制药领域。

2006年12月，欧洲EMA批准了第一个生物仿制药，Omnitrope®®（重组人生长因子的生物仿制药[rhGH];山德士，昆德尔，奥地利）。自此以后，20个生物仿制药已经被欧洲批准，这些药物包括造血生长因子（如非格司亭（figrastim）和依泊汀 （epoetin）），胰岛素，卵泡刺激素（follitropin）以及单克隆抗体（如英夫利昔单抗（inflximab）和依那西普（etanercept））。本文回顾了生物仿制药监管框架的出现以及过去整整十年的发展。

生物仿制药借用制药行业及其监管机构多年使用的科学原则。生物制剂的生产工艺的通常由于各种各样的原因如生产规模，提高效率，或者生产设备需要更新或换代的现代化等而发生变动。为允许生产工艺变动的发生，而不需要公司开展新的临床开发计划，监管者创造出了可比性概念，以确定变更前后的产品是否足够相似，以便在同一产品标签下进行销售。

国际协调会议在欧洲，美国和日本使用的Q5E三方可比性指南指出，可比性研究旨在提供分析证据，生物药物在制造过程变化前后具有高度相似的质量属性（分子结构）。一旦观察到差异，研发者则必需证明此差异对于安全性，有效性以及免疫原性无不良影响。如果制造商可以仅通过分析研究来提供可比性的保证，则产品变动的后期非临床或临床研究是不必要的。然而，如果没有确定分子属性与安全性和活性之间的关系，并且观察到分析差异，那么进行分析的组合可能是合适的，用于表明生物仿制药与其参考药物没有临床上有意义的差异，继而形成欧洲生物仿制药监管途径的基础。

欧盟是世界上第一个定义生物药物批准政策和法律框架的地区。1998年，一份制定生物技术衍生产品可比性指南的概念性文件可以看作是监管的起始点，随后，2001年，欧盟立法中首次提出了“类似生物医药产品”的概念（2001/83 / EC指令），2003年，附件1纳入“指令”，使生物仿制药品的营销授权和制备过程更加清晰，准确。附件1申明，除了使用药物，化学和生物学数据来证明生物相似性外，生物等效性和生物利用度数据也需提供。此外，考虑到每个单独的药用产品的具体特征，将根据具体情况确定附加数据的类型和数量（即毒理学和其他非临床和适当的临床数据）。该指令在2004年得以进一步的修改，其中列入了一个条款，即允许在原研药的专利期满之前进行生物仿制药的全面开发。

随着生物仿制药的法律框架的建成，EMA与人类医药产品委员会Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)生物技术工作组，生物仿制药产品工作组联合发布特别指导原则用以解决生物仿制药研发，生产，测试以及法规等各方面的问题。2005年，EMA发布了生物仿制药总体指南，其后在2006年通过了两项有关生物仿制药开发的质量，临床和非临床问题的具体指南; 最近它们也得以更新。关于免疫原性评估的产品指南和指导（图1）亦可获得。

图1有关生物仿制药开发和批准的EMA指南概述。

缩写：EMA，欧洲药品管理局; GCSF，粒细胞集落刺激因子; GH，生长激素; iFNα，干扰素α; iFNβ，干扰素β。

从本质上讲，生物仿制药发展计划的指导原则旨在最好的方式建立生物仿制药与其参比试剂间的相似性，最终确保既往在参比药物产品中已经证明了的安全性与有效性能够适用于生物仿制药。生物仿制药的开发和批准要求与那些传统的，化学衍生小分子药物的通用版本不同。对于后者，通常监管机构仅要求药理方面的生物等效性数据。生物仿制药的开发是以最先进的分析技术为基础，用以以表征参考药物和生物仿制药（图2）。EMA要求发起人在所有物理化学和生物学属性方面展示两种药物之间的高度相似性。因此，生物仿制开发制造过程可能涉及早期发展的多次迭代，并且在同一发展阶段需要比起始药物所需要的时间更多的时间。通常在整个开发计划中建议采用逐步的方法，从全面的物理化学和生物学表征开始，通常通过不同的测定法用于在正交方法中评估相同的属性（表1）。过去十年的一个趋势是可能通过体外测定来替代非临床体内测试，以反映动物保护立法的变化。体内研究和临床研究的程度和非临床的性质要执行依赖于在先前步骤中获得的证据的水平，包括物理化学，生物的稳健性，以及非临床体外数据。一般来说，临床数据的目的是解决先前步骤所显示的微小差异，并确认生物仿制药和参考药物的相似临床表现; 因此，在设计，行为，终点和/或群体方面的研究应该足够敏感以便检测到这些差异。有趣是，分析方法的不断进步已经引起人们的关注，结合分析表征，比较药代动力学以及上市后市场监管可与大量的预备批准研究来证明治疗等效性相比能够提供更多的可区别性证据。

图2 生物仿制药发展过程。

缩写：PAC，批准后承诺; PD，药效; PK，药代动力学。

缩写：AF4，不对称流场分馏; AUC，分析超速离心; CZE，毛细管场电泳; ELISA，免疫吸附测定; GC-MS，气相色谱 - 质谱; HPAEC-PAD，高效阴离子交换层析-脉冲电流计检测; LC-MS，液相色谱 - 质谱; MALDI，基质辅助激光解吸/电离; MS，质谱; NMR，核磁共振; NP-HPLC（MS），正相高效液相色谱 可选择质谱法; RP-HPLC，反相高性能液相色谱; SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳; SEC，尺寸排阻色谱法; SPR，表面等离子共振光谱; TOF，飞行时间，CD，紫外圆二色性

生物仿制药监管指南的制定主要是通过生物仿制rhGH的经验获得的。2003年，在液体和冻干的rhGH生物仿制药制剂与其参考药物Genotropin的分析，临床前以及临床研究获得的数据被提交给CHMP审查。

利用最先进的分析程序，rhGH生物仿制药的主要成分在物理化学性质和纯度特征等方面被充分的表征，并且在应用的所有方法上证明其非常类似于它的参比药物。多项动物试验的结果确认了rhGH的生物仿制药的药代动力学（PD）特征，重组人生长激素的生物仿制药于其参比药品间是具有相当的效力，并没有相关毒副作用。兔的局部耐受性研究进一步证实了生物相似性rhGH的安全性，证明了冻干或液体制剂生物仿制rhGH诱导的注射部位反应与参比药物间没有显着差异。在健康志愿者的药代动力学和PD研究中测量的所有参数是高度可比的，提供了rhGH生物仿制药的液体和冻干制剂与参考药物生物等效的证据。此外，一项关键功效研究（包括三项次要研究）的数据和对生长激素缺乏继发生长失败的儿童的关键安全性研究的数据也被提交。总体而言，证明了hGH生物仿制药与参考药物之间的等效治疗效果和临床可比性。安全性和免疫原性与参考药物相当，符合rhGH制剂的临床经验。

在这个完整的分析，非临床和临床资料包的基础上，CHMP对生物仿制rhGH达成积极的看法; 然而，由于生物仿制药的立法的尚未定稿，当时并没有授予营销授权。两年后，发起人提交了上市申请，2004/27/ EC号指令开始生效，rhGH的生物仿制药最终被批准为2006年的第一个生物仿制药。

与此同时，在美国生物仿制药的批准的监管途径要慢了许多。根据“生物制品价格竞争与创新法案”（BPCIA），患者保护与平价医疗法案于2010年签署，为生物仿制药提供了简单许可证途径，被称为351(k)途径。尽管在2010年颁布，实施351（k）途径的最终指导方案直到2015年才发布。由于生长激素被调节为药物而不是生物制剂，Omnitrope®根据505（b）（2）批准路径在美国提交，允许申请人依赖以前批准的药物的安全性和有效性数据。然而，尽管351（k）通路与BPCIA下生物制剂调控的产品有关，但505（b）（2）途径用于根据“食品药物和化妆品法”被规定为药物的产品。使用这一途径（和基本上相同的数据包，使授权在欧盟的生物仿制药），美国食品和药物管理局（FDA）在2006年批准了Omnitrope®作为新药申请，而不是生物仿制药。事实上，直到2015年，根据351（k）号 途径，美国FDA批准了第一个生物仿制药（Zarxio® [非格司亭]; Sandoz Inc）

尽管FDA的生物仿制药监管途径与EMA的通常类似，但是一些差异仍然存在。例如，FDA 途径包括关于可互换性的监管指定，在美国是在药学级别自动替代的监管先决条件。要被FDA宣布可互换，生物仿制药预期具有与任何给定患者中的参考药物相同的临床结果，并且如果多次给予个体，则在安全性或降低的效率方面的风险 生物制品和参考产品不大于单独使用参考药物的风险。EMA没有任何规定对药学级替代进行评估，而是由各州负责进行这一指定。监管途径之间的另一个区别是FDA要求进行转换试验以批准生物仿制药。在这项研究中，使用参比药物治疗的病人被转移到正在开发的生物仿制药组以表明在交换前和交换后人群之间的安全事件没有增加。在欧盟，转换研究试验并不要求。当然，考虑到科学与技术的进步，同时营销授权申请和市场上药用产品的积累，现有的指导原则必需随着时间而进化。修改版本的EMA的总体生物仿制药和非临床和临床问题准则的于2015年生效。更新的指导原则允许开展临床试验时使用欧洲经济体外批转上市的药物作为参比药物用于欧盟的注册审批。在过去，这些实验将不得不在欧洲病人群体中重复，使用欧洲批准的参比药物，给赞助者带来了额外的负担。为了解决与开发更复杂的生物仿制药物（如生物仿制单克隆抗体）相关的挑战，还重新评估了若干非临床和临床问题，包括选择非临床研究的相关物种，临床等价性研究的需要以及其他有关临床研究的设计，生物标志物的作用，所需的免疫原性数据量以及外推其他参考药物的可能性。

外推法是生物仿制药参考药物临床适应症的授权，无需在这些适应症中进行临床试验，是生物相似性概念的重要组成部分。几个专业医学组织并不鼓励生物仿制药在外推适应症中使用。然而从科学和监管的角度来看，生物仿制药的活性成分只是原研药活性成分的另一种版本。如前所属，作为表现制药过程改变前后药物相似性的可比性研究的基础相同的科学原则也适用于展示生物相似性的可比性。当生物仿制药的生物相似性已经被证明后，推断参考药物的其他适应症是可以接受的，但是需要在所有分析，非临床和临床数据的基础上被科学地证明和考虑。当生物仿制药的生物相似性已经被证明后，推断参考药物的其他适应症是可以接受的，但是需要在所有分析，非临床和临床数据的基础上被科学地证明和考虑。如果参考药物的活性物质与可能在测试和非测试的治疗适应症中具有不同影响的几种受体相互作用，额外的数据则是需要的，活性物质本身具有多于一个活性位点，并且位点可能具有不同治疗适应症的不同影响，或研究的治疗指征不足以检测有效性和安全性的所有相关方面的差异。附加数据将优选包括PD参数和/或反映分子的药理学作用的特定功能测定，而使用结果终点的临床研究对于检测生物仿制药和参考药物之间的潜在差异通常较不敏感。

生物仿制药的法律框架使得EMA能够根据新的科学方法开创对生物仿制药的监管审查，这也是一贯反映在其产品标签中。对于参比生物制剂，临床开发计划的所有数据都包含在产品特征摘要（Summary of Product Characteristics  SmPC)中，对于生物仿制药，开发方案的设计旨在表明其与参比药品在质量水平上的相似性，辅以临床前研究，临床数据仅用于重新确认已经表明的相似性（而不是重新建立安全性和有效性）。所有关于生物仿制药发展历史的新资料，所有非专利产品信息以及所有科学和法规决策都可在每个产品的欧洲公共评估报告中找到。生物仿制药的SmPC是参考药物SmPC的基本副本，为处方者提供安全应用的所有相关信息，并避免生物仿制药的风险/益处被误解。有趣的是我们注意到，在欧洲获批的生物仿制药并没有要求对SmPC标签进行更改的案例; 这表明了EMA监管决策的科学依据和质量的可信度。

EMA已经为建立生物仿制药的批准机制制定了监管途径。生物仿制药概念背后的科学依据和监管决策质量的可信度，自2006年生物仿制药rhGH获得批准以来，已经有20种生物仿药成功的获得批准并在临床应用了获得验证。鉴于技术/分析方法的进步以及生物仿制药开发的新目标的可用性，生物仿制药的监管环境仍将不断发展。

参考文献：

Schiestl M , Zabransky M , Sörgel F . Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways. Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1509-1515.