作者：赵妍昱（投壶网） 来自：蒲公英
根据中国食品药品监督管理局提供的统计数据，我国已有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药。也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分为仿制药，中国是当之无愧的仿制药大国。由于市场需求不断扩大，对企业的要求也越来越高。而伴随着医药行业整合大潮不断涌动，整合效应的不断显现，国内新药研发开始萌芽，医药行业巨变时代已悄然降临。
由仿制药概念的演进说起
美国FDA规定仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，要求已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药品能够一致，临床上与原研药品可以相互替代。
1984年美国《药品价格竞争和专利期修正案》通过以前，人们对仿制药的理解存在偏差，修正案规定，仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。从而解决了鼓励创新和保障公众利益之间的矛盾，因此1984年也被称为世界仿制药元年。
然而在药品一致性评价概念提出以前，我们国家对于仿制药的理解存在严重的偏差，从早期的“质量一致性”到现在的“质量和疗效一致性”。近些年国家对一致性评价标准也在逐渐变化，评价方法也从一开始强调“体外评价方法”转变为现在的“体内生物等效试验方法”。一致性评价工作要求越来越严格，整体上强调仿制药本质上是原研药品的等效替代产品。
这种对于仿制药概念理解的演进不仅是简单的学术上的进步，其更为深刻的意义在于它反映了我国医药产业的一种自省，无论是监管部门还是我们的市场对于医药产业水平的要求已经由过去的追求及格开始向更高层级演化。
大限将至下药企的集体焦虑
2015年仿制药一致性评价工作裹挟着药品审评审批制度的改革来势汹汹，不但规定了企业作为主体，而且给定了“关门时间”。没有通过一致性评价的药品，将给予注销药品批准文号。评价方法原则上通过体内生物等效性试验（BE）进行评价，企业采用体外溶出度试验评价方法的，以后还应当采用BE的方法进行评价。本次改革时间紧、要求高、规定严，对于企业而言，一致性评价工作除了需要大量的资金外，全过程不管是从选择参比制剂、开展生物等效性试验，还是最后申报一致性评价结果等，在现有政策环境下，对国内医药企业现有技术能力来说将是一项巨大的挑战，这让药企陷入了集体焦虑。
根据《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。而在此前《药品注册管理办法》的政策下，市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的“新药”，而这些所谓“新药”的仿制药根本无法找到相应的“原研药”作为参比试剂。据统计，2007年之前国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂约300个品种，17897个批准文号，而目前能够按基本原则找到参比制剂的品种只占到20%左右。
事实上，即使企业找到了参比药品，如何获取也是一大问题。一方面，有的原研药已经退市，或者已被仿制药取代，但是取代的仿制药能不能作为参比药品，无法认定仿制药参比药品，针对该问题监管部门尚未给出确切答复。另一方面，若原研药未在国内上市，而是需要到国外购买，则涉及一次性进口药品审批事项。目前，我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项需要提供检测报告，但是获取极为困难。此外，原研企业本身并无意愿提供参比药品，毕竟一致性评价完成后，随之而来的就是对市场份额的抢夺。即使愿意出售，原研药品“坐地起价”也让普通药企难以承受。市场上部分完整一套原研药品和相关资料的价格已经达到百万级别。
再者，临床基地资源短缺也是一大制约因素，根据CFDA公告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及到承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构。经调研，目前只有53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。
因为历史遗留问题，我国大部分仿制药获批上市时开展的临床试验成功率显著高于国际水平，预计此次临床数据自查后，临床试验的规范水平和监管力度将会大幅提升，企业如何通过前期尽可能深入完整的药理学研究来提高后期临床BE试验的成功率将会是企业面临的主要问题。过去相当长的时期内对于仿制药的研发主要基于简单实验（或试错）来确定初步的处方和工艺，缺乏规范的研发流程，要提高最后的试验成功率，需在药理学研究上投入大量的时间和精力，从目前来看，大部分企业并不具备这样的研发能力。
改变“仿而不强”的发展新方向
如果说仿制药一致性评价是对于中国医药制造的最低要求，那么开展上市许可人制度（MAH）试点，鼓励研究机构和人员开展药物研发则是从更高层面对于医药创新研发的制度保障。
源于上世纪80年代的上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式是惟一的上市许可模式。在企业以仿制药生产为主、社会研发创新能力有限、市场经济秩序尚未建立的情况下，以药品生产为基础进行注册和监管有其一定的合理性。但是随着我国医药产业的转型升级，“捆绑制”已经明显不合时宜，主要体现在阻碍研发者的创新动力，药品生产重复建设和生产设备闲置率过高的虚假“繁荣”等方面。因此，医药界对于药品上市许可与生产许可相分离的上市许可人制度的呼声日益高涨。
2016年6月，国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，对开展药品上市许可持有人制度试点工作做出部署。在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10省（市）展开试点工作。MAH制度出台后，科学家研发药品的产权将归属于持有人，从根本制度上保证了研发人员的利益，MAH制度的出现将激励更多的科研人员投入到新药研发事业中，从而改变以往仿制药"仿而不强"的尴尬局面。
资本助力药企转型
这些近年来密集出台的政策推进力度大，影响范围广，对中国制药工业带来深远影响已经显现，从短期看，行业洗牌在即，整体性承压，进入阵痛期。中国制药工业正在为过去的粗放式的发展补课，而行业洗牌所带来的整合机会，也打开了资本介入医药产业这个巨大市场的缺口。
以一致性评价为例，对于企业而言，这种变革带来的第一道考验就是资金，据业内人士提供的数据，单单做体外一致性评价估计花费不会低于100万，加上BE实验，保守估计一个品种也得300万。如果一次成功还好，不成功至少500万以上了。药企若是有好几十个品种要做一致性评价的话，要花上亿的资金。据测算，随着一致性评价的推进，一致性评价市场可突破千亿。
而这场关乎企业生死存亡的一致性评价所带来的产业巨大的资金缺口也让私人资本有机会参与到这个行业的转型过程之中。目前资本市场上已经有发行专门针对仿制药一致性评价作为投资方向产业基金。其中隆泰投资基金就是“第一个吃螃蟹的人”，该基金的投资方向就是投资需要开展一致性评价的药品。希望通过基金能够帮助不具备资金、技术、生产条件或不愿意继续投入的企业，通过产业资本帮助企业开展一致性评价研究。
新药研发融资模式创新
曾有机构预言，未来十年是中国医药产业投资的黄金十年，庞大的人口规模、老龄化、新生儿政策以及经济水平的提升所催生出的巨大的市场让资本跃跃欲试，当前专注于医疗领域投资的各类投资机构和数量在快速的增加，而综合类的VC、PE的投资机构也开始更多的关注医疗健康产业。有数据统计，专业投资医疗健康产业的投资机构已经超过了262家，是5年以前的2倍，新药研发、精准医疗这些新兴领域成为了投资热点。
然而新药研发这颗药研领域的明珠却因为投资金额大、周期长、风险高等问题让许多资本徘徊于门外不敢轻易尝试，以何种方式介入才能达到产业与资本双赢的局面是摆在所有人面前的一道难题。
为了解决这个问题，越来越多创新型金融模式正在涌现，其中整合多元主体，产业与资本形成战略协同，共同推进技术落地成为一种新趋势。创新的新药开发融资模式的探索在海外早已展开，上世纪八九十年代，生物技术兴起，股票市场对新药研发投资热情高度膨胀，纷纷投资早期项目，但随着上世纪末生物技术资本市场泡沫的破灭，欧美公开股票市场的注意力转移到了后期成熟项目。在当时情景下，拥有早期项目的生物技术公司无法从股票市场融到药物研发的足够资金，因此不得不寻求更多样化的融资路径。其中，“以项目为核心的联合开发融资模式”一直延续至今，被制药产业广泛运用并发扬光大。比如大型药企通过虚拟研发的模式，即大药企跟小型的生物技术公司进一步在药物研发领域进行合作，双方共同投资创建的合营研发公司，完成新药研发。早在1987年，安进（Amgen）针对其EPO这个产品进行融资，设立了一家Amgen Clinical Partners的企业，进行EPO的开发，这是新药研发领域里“项目开发融资”模式的首秀和尝试。
而在国内，在新药研发融资模式领域的探索仍然处在发展初期，手段和模式仍较为单一，其中张江产业园算是在资本与产业融合探索道路上的先行者。上海张江首创的VIC（VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO）模式，该模式基础是知识产权，拥有核心知识产权的中小型医药研发企业（IPC） 可以把自己正在研发的新药推荐到张江这样的新药孵化平台，获平台专家库评审通过之后，就能够得到政府引导资金和风险投资（VC）的“输血”，还可以用这笔投资“租用”专业研发外包公司（CRO）的研发人员和实验室设备，降低成本，提高效率；并在下一阶段重复这一过程，只要保证最终进入产业化的新药，中小企业仍然拥有控股权，能获取最大利润。
一个医健创新金融的实践范本
在今年，一家投资机构的大胆尝试让新药研发融资模式有了新突破，3月30日加拿大上市药企Prometic发布的一则关于该公司在研新药与深圳融昱资本的合作公告让人眼前一亮，这是国内首次由投资机构主导的海外新药技术合作案例。而公告内容也让黄煜所执掌的融昱资本早在三年前就酝酿的海外新药研发投资版图开始浮出水面。
加拿大上市公司Prometic是国际药企的新星，公司领导高层曾在制造多利羊的罗斯林研究院、 哈佛医学院、达维塔公司、加州资本股权公司等医疗公司和金融资本担任领导职位，也被多家权威媒体、医疗奖项评审组织授予多项殊荣。该公司于1998年在加拿大挂牌上市，通过20年的发展，发展为全球范围具有高尖端研发能力的跨国企业。Prometic公司自主研发的产品占该行业全球市场份额的65%以上，从2010年到2015 年短短5年间，公司股票市值翻了33倍，足见其强大的实力。
Prometic公司首个治疗类重点开发药物PBI系列是1.1类小分子药物，主要适应症为糖尿病肾病、代谢综合征、肝肺纤维化等多个领域，其中特发性肺纤维化、糖尿病引起的慢性肾脏并发症、2型糖尿病代谢综合征已经完成临床1、2期的试验且结果良好。
在融昱资本与Prometic公司此次合作中，双方将通过一系列业务安排，将Prometic所研发的PBI-4050、PBI-4547、PBI-4425的中国大陆地区（不包括香港、澳门、台湾）生产销售专利权授予融昱资本相关方，并最终实现PBI系列药物在中国大陆地区的研发、生产、销售以及商业化。
新药引进的国内产业协同
在整个投资案例的结构设计中，融昱资本作为资本方在PBI技术引进过程中所做的与产业协同的一系列创新业务安排才是亮点所在。
江苏仁寿药业有限公司是融昱资本投资的一家集中药研发、生产和销售为一体的现代化高科技医药企业。公司拥有14个中药品种，其中2个独家品种、3个独家剂型、2个独家规格、11项发明专利、1项优质优价、6个国家医保、3个OTC产品。产品线覆盖妇科、肝胆、男科保健、心血管等多个领域，竞争优势突出，后续产品线充实，其中妇科线重点产品被誉为“产后第一用药”。在2016年6月国家发改委办公厅关于新兴产业重大工程包中药标准化项目的复函中，仁寿药业的新生化颗粒入选第一批中药标准化项目工程。
2009年后中成药工业总产值增速持续高于医药工业总产值增速，近5年行业平均增速维持在20%以上。在化学药领域实施一致性评价、取消化学药品加成等政策因素影响下，优质中成药成为政策避风港。而随着我国中药标准化的推进，仁寿药业的新生化颗粒成为通过国家中药标准化项目遴选的第一个产后用药，具有明显的先发优势，产品未来将具有更大的竞争优势，因此仁寿药业的未来发展前景十分可期。融昱资本已经完成了对该公司的收购，并且派员全面参与仁寿药业的公司管理工作。
基于仁寿药业在国内医药的长期耕耘，其在药品研发、申报注册、生产等方面具有丰富经验，以及与融昱资本的高度战略协同性，仁寿药业自然成为融昱资本PBI技术投资项目的国内产业资源合作方的首选。
“产融结合”带来多赢局面
根据协议安排，融昱资本控股的仁寿药业与Prometic公司将共同成立合资公司，并使其成为PBI系列的知识产权所有主体。合资公司成立后，仁寿药业将作为PBI系列药物的持证人，充分发挥其在国内医药领域所拥有广泛的产业资源，承接PBI系列药物的落地工作，完成PBI系列药物的新药研制试验和申报注册、生产、销售等后续工作，最终实现该系列药物在中国区的商业化。
在该项目投资资金的筹措上，融昱资本作为专注于医健产业的私募股权投资基金管理人，将与仁寿药业成立专项基金投入仁寿药业，该专项基金获得仁寿药业相应股权。而此次发行基金所筹资金专项用于支付PBI技术引进所产生的费用。因此在对PBI技术的投资中，仁寿药业实际上是部分出资，其他部分由融昱资本所发行基金补齐。这样的融资安排一方面减轻了仁寿药业引进国际先进医药技术的资金压力，另一方面，融昱资本通过引入其他的基金投资人，也为社会资本参与新药投资提供了机会。
糖尿病药品市场在中国巨大，据统计2015 年全球糖尿病人患者已突破 4亿人，我国糖尿病患者已达到1.09亿人。根据IMS数据，目前糖尿病药物市场已成为仅次于抗肿瘤用药的第二大治疗领域。而PBI面向的市场范围不仅仅在糖尿病，还涉及到肝肺抗纤维化等领域，将覆盖超过百亿美元的市场规模，如此重磅药物将会成为标的购买方极具市场竞争力的产品。
通过这种投资方式的设计，融昱资本成功地将PBI药物引入中国市场，让中国广大的患者群体用上对症药品，具有极强的社会效应。而仁寿药业作为医药企业通过较少的自有资金的投资却获得了该重磅药物中国区的权利，这将对仁寿药业的企业价值产生巨大的正向作用，此外作为专项基金的投资人通过投资所拥有仁寿公司的股权价值也会随之升高，投资人如果通过资本市场退出也终将获取丰厚的投资回报，最终形成一个多方共赢的局面。
融昱资本、Prometic和仁寿药业等金融资本+产业知本结合的创新型新药技术引进模式已经为越来越多人所理解和实践，如东方高圣控股的新三板公司东方略致力于购买海外上市公司新药专利及股权便是其中典型的案例。新药研发投资风险与投资资金的避险需求存在的天然冲突，通过有效的投资创新模式设计将投资过程中的风险合理地与投资需求相匹配是竞争日渐激烈的投资圈的共同难题，而以上的探索，无论对投资机构参与新药研发提供了一个良好的借鉴。
