PROTAC新里程碑！FDA 批准“同类首创”STAT6降解剂的IND申请，有望于2025年H1公布I期数据

关于KT-621

KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。研究表明，KT-621已表现出与度普利尤单抗（dupilumab）类似的活性，且在多种 TH2 疾病的临床前模型中耐受性良好。

公司在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括：

• KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。

• 在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。

• 在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。

• 在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。

关于STAT6降解剂

STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。

STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。

STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。

据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。

关于Kymera

Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。

公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。

部分重点药物包括：

• KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。

  1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。

• KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。

• KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。

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