今天介绍一项广州医科大学附属第三医院发表在《
Nature Communications
》上的研究：
CYP51A1 drives resistance to pH-dependent cell death in pancreatic cancer
，即：
CYP51A1
驱动胰腺癌对
pH
依赖性细胞死亡的耐受性
。
研究主要发现：
胰腺癌细胞通过
CYP51A1
依赖的胆固醇代谢途径抑制碱化诱导的细胞死亡，靶向
CYP51A1
可增强药物
JTC801
的抗肿瘤效果
。
在胰腺癌治疗中，耐药性是一个长期困扰临床医生的难题。研究团队注意到，
胰腺癌细胞的代谢重编程与耐药性密切相关，尤其是细胞内酸碱平衡的失调，因此，是否可以通过调节细胞内的
pH
来克服耐药性？
首先，研究团队利用质谱分析、转录组学和脂质代谢组学等技术，对胰腺癌细胞进行了一系列分析。研究团队发现，
一种名为
JTC801
的小分子化合物能够诱导细胞内碱化，进而激活
SREBF2
转录因子，调控胆固醇合成相关基因的表达。
因此，胆固醇代谢途径可能是
JTC801
诱导细胞死亡的关键。为了进一步探索这一机制，研究团队对
JTC801
处理后的细胞进行了转录组分析，发现
CYP51A1
基因表达显著上调。
CYP51A1
是一种参与胆固醇合成的酶，其表达上调可能与细胞对碱化诱导死亡的抵抗有关。通过质谱分析，研究团队还发现
JTC801
能够与
CYP51A1
结合，这进一步证实了
CYP51A1
在
JTC801
作用下的重要性
。
接下来，研究团队通过脂质代谢组学分析发现，
JTC801
处理后，
细胞内胆固醇代谢产物发生了显著变化。这表明
JTC801
可能通过影响胆固醇代谢来调节细胞死亡。
为了验证这一假设，研究团队通过
qPCR
和
Western blot
实验确认了
JTC801
能够剂量和时间依赖性地上调
CYP51A1
的表达。
随后，研究团队探索了
CYP51A1
上调的机制。研究团队发现，
JTC801
处理后，内质网（
ER
）中的胆固醇水平下降，导致
SREBF2
从
ER
转移到高尔基体并激活
。这一过程促进了
CYP51A1
的表达，从而抑制了细胞内碱化和细胞死亡。这一发现揭示了
SREBF2
在
JTC801
诱导的
CYP51A1
表达中的关键作用。
为了验证
CYP51A1
在细胞死亡中的作用，研究团队通过
shRNA
或
siRNA
技术敲低了
CYP51A1
的表达。结果发现，
CYP51A1
的敲低显著增强了
JTC801
诱导的细胞生长抑制和细胞死亡。相反，
CYP51A1
的过表达则减弱了
JTC801
的细胞毒性。
这些结果表明，
CYP51A1
是
JTC801
诱导细胞死亡的负调节因子。
