实战专家支招：如何轻松应对GMP审计

连云港凯慕法默科技有限公司（WWW.GMP360.COM ,旗下凯谋咨询）是一家专注于在制药科学领域提供产品和认证技术服务的公司。主要经营业务有：评估和优化供应商，全球第三方GXP审计；设备设施的确认和验证；药政注册和质量咨询；CFDA、FDA、EMA等的GXP检查的支持；销售渠道的支持，包括医药中间体、API的研发与销售，精细化学品的定制。

针对当下做中间体方向生产不同地区客户要求也越来越严，质量审计也是国内法规的强制要求。今天药融圈有幸邀请到GMP高手祝总浅谈中间体企业如何应对审计。

祝传斌，先后毕业于中国药科大学与南京大学，具有GMP合规性方面专业而丰富的经验，18年从事原料药和成品制剂产品的研发和质量管理工作，伴随不断增长的合规性责任，及更高的管理角色和更广泛的战略眼光和能力。驱动专业及卓越的RA/QA知识，极强的问题解决能力和战略思考的态度，带来高水平的专业承诺和价值。拥有制药和分销控制领域阅历丰富的团队领导经验，全球主流法规市场递交及相关批准/认证经验。

要点：

1、真实可以生产检验出合格的产品，并且是已发售产品真实场地。

2、具有基本的GMP体系或者类似的质量体系，记录和主要验证具备，体系运转正常。

规避点：

1、假生产

2、假工艺

3、质量完全不可控、

4、记录真实性差

5、员工素质半年内肯定不能接官方审计

对于如何达到我们审计的2个要点而拿到及格，或者如何规避5个致命伤，大家可以因地制宜开展工作。变更的时机把握还要看竞争和注册进度。

工艺验证、清洁验证、分析方法验证，不要求CSV但要求DI，csv是计算机化系统验证，DI是数据完整性，DI一般和做假紧密相连。

如果高级中间体工艺变化大，直接有新的杂质风险，API的DMF可能会不被批准，但没有说高级中间体工厂不给通过，所以，他们做一个购买的，做一个自己同样工艺自己生产的，就风险不大，RM开始和KSM开始并行，就可以规避法规风险和市场风险。

1. 实验室管理：

实验室中的药品质量检验数据造假，检验的实际操作与SOP 不符，分析检验方法与DMF 不符，数据不充分、不准确，分析报告造假，记录更换内容、重抄记录、多处日期和签名不一致等。FDA 检查官通过现场提问还发现，从事检验分析的检验员及质量控制部门负责人都不能正确回答与产品质量检验相关的问题，明显反映出缺乏适当的化学和微生物学知识技能的培训，专业素质偏低，不能满足药品生产需要的问题。

2. 验证管理：

警告信中对计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的缺陷都有涉及，问题最多的是计算机系统验证与分析方法验证，清洁验证中又以指标设置不合理和缺项最为常见。

3. 记录管理：

GMP 记录应该真实反映药品生产质量管理的全过程，美国、欧盟药品管理机构非常重视对记录的真实性、准确性、及时性和可追溯性的审查，美国FDA 给中国某药企的警告信提及，发现记录的新旧程度、签名笔迹均存在疑点，推定此厂的记录缺乏真实性，有任意丢弃、篡改原始记录的问题。

审计注意夜间工作、净化内外串岗人员、节假日、停电环保检查期间的记录，还有大生产记录（而当时研发还在紧锣密鼓进行的）。

在法规机构检查之前可以自查以下20项

1. 检查近期订单及客户抱怨中涉及的批记录是否有遗漏、篡改；对应检查检测设备中存储的电子数据是否有遗漏、篡改；审计追踪功能是否持续正常使用；

2. 检查生产现场及实验室，所有不受控的文件和记录（包括告示贴、小本子、通知）和闲杂物品（例如透明胶、涂改液、橡皮、铅笔等）必须全部集中清理后统一处置，不要让审核员看到；

3. 检查关键岗位人员的培训档案，人员变动后的培训记录；

4. 检查关键设备的校准、验证方案、报告、维护保养记录，特别注意水系统的检测和维护保养是否符合标准；

5. 检查物料的可追溯性控制（从原料进厂到成品出厂），特别注意中间体的标识、存储与管控；

6. 检查关键工序的验证方案、报告，尤其是工程变更的相关记录；

7. 检查环境控制的设施、方法、警戒线、措施及记录；

8. 检查稳定性试验的数据记录及分析依据；

9. 检查关键检测过程的验证、测试记录、尤其是原始数据的记录和分析

10. 检查客户抱怨尤其是美国客户抱怨的处理记录，产品召回的处理；

11. 检查OOS、deviation的处理记录是否符合流程；

12. 检查CAPA的记录是否完整、形成闭环。

13. 检查选定的文件，比如特殊情况的处理程序，操作工的培训步骤等。

14. 管理部门的组织结构和职责，QA/QC以及其它作用。

15. 询问在高、中、低风险系统中对实验室进行分类的风险管理规程，索取一张高、低风险体系的清单并讨论其合理性。

16. 巡视设备工作情况，观察工作人员并询问操作员。核实设备的硬件和软件是否已被合法验证。询问是否已在高负荷下做过测试。确认操作员是否已接受并掌握了规定的培训。

17. 选择一个对产品质量有较大影响的分析体系。了解这一体系的详细情况，计划的应用和规范。如果这一体系与其它体系有关联，要求给出拓扑图表。

18. 检查测试步骤并查看一定时间段的测试结果。由测试结果反推分析方法、数据评价、操作员、原始数据，重新核查原始数据。

19. 检查数据的完整性。尤其查看操作工能否将在计算机上相应地熟练操作电子记录，并进而查看系统是否将变化用电子监控的方式记录下来。检查对数据删改的权限设置。

20. 询问当前使用的应用软件及其版本，与旧版本的差异，并询问操作员如何确认新版本达到预期的效果。