2024年3月21日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为《
Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer
》的论文，报道了诺华公司的CDK4/6抑制剂ribociclib（瑞波西利）在
NATALEE临床试验
中的结果。该研究对象为激素受体阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者，并在辅助治疗中使用
瑞波西利
±
NSAI（
非甾体芳香化酶抑制剂）
。这次《新英格兰医学杂志》发表的结果与2023年SABCS报告的结果一致。这是ribociclib在该杂志上的第5篇论文。
N Engl J Med 2024; 390:1080-1091
激素受体阳性HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的70%～75%，该亚型大多数病例诊断时都是早期（I～III期）。早期乳腺癌手术±放化疗后大多可治愈，其中激素受体阳性HER2阴性患者进行5～10年内分泌治疗可进一步减少复发；不过，27%～37%的II期患者和46%～57%的III期患者出现复发，并且可能复发于诊断后长达20年内。
对于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，内分泌治疗±CDK4/6抑制剂(哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利)，已被证实可显著改善晚期患者的无进展生存，瑞波西利和阿贝西利还被证实可显著改善晚期患者的总生存。
然而，在早期乳腺癌中是否存在这种益处尚不清楚。
NATALEE研究设计
NATALEE是一项全球、多中心、开放标签、随机的III期研究，旨在评估瑞波西利联合ET相较于ET在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。共纳入
5101例
具有复发风险的II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1比例随机分配至瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）联合ET组（来曲唑2.5mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年，男性和绝经前女性接受戈舍瑞林植入剂治疗）或单独ET组。
主要终点是根据STEEP标准评估的无浸润性疾病生存期（iDFS）
；次要终点包括无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）、健康相关生命质量（HRQoL）、安全性和耐受性，以及药代动力学。探索性终点为无局部区域复发生存期（LRFS）和肿瘤ctDNA/ctRNA样本中的基因表达和改变情况。
研究结果显示，截至预设的中期分析数据截止日期（2023年1月11日），
中位随访34个月，
共有
426
名患者发生了侵袭性疾病、复发或死亡。与单独使用NSAI（
非甾体芳香化酶抑制剂）
相比，
瑞波西利
+NSAI组合治疗显示出显著的
无浸润性疾病生存
（iDFS）益处。
无浸润性疾病（iDFS)生存率曲线
在3年时，
瑞波西利
加NSAI的
无浸润性疾病
生存率为90.4％，而单独使用NSAI的
无浸润性疾病
生存率为87.1％（侵袭性疾病、复发或死亡的风险比为0.75；95％置信区间为0.62至0.91；P=0.003）。次要终点无远处转移生存期和无复发生存期也有利于
瑞波西利+
NSAI。
安全性方面，在400mg起始剂量下连续3年使用利瑞波西利加NSAI方案未出现任何新的安全信号。
NATALEE临床试验的结论是
瑞波西利+
非甾体类雌激素受体拮抗剂（NSAI）显著改善了激素受体阳性、HER-2阴性的II期或III期早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期。
相较于其他CDK4/6抑制剂在早期HE+/HER2-早期乳腺癌领域的研究，NATALEE研究的最大亮点为扩大了适应人群的范围，研究中纳入了IIA、IIB包括淋巴结阴性的相对中危的患者。为了覆盖HR+/HER2-早期乳腺癌的复发高峰，保证三年的辅助治疗时长，瑞波西利的辅助剂量确定为400mg，并在NATALEE研究中显示出良好的疗效和依从性，相信这种乳腺癌辅助治疗中的创新会有重要影响。
个人观点，从iDFS、无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）四项研究终点的KM曲线看，几乎重合，一点都不惊艳，仅仅是做出了统计学差异而已。NEJM上发表的Trastuzumab Deruxtecan在晚期乳腺癌的DESTINY-Breast04 研究的PFS（HR 0.51）和OS（HR 0.64）曲线（如下图），属于惊艳水准。
N Engl J Med 2022; 387:9-20
大叔关于HR的看法如下：
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HR>0.8：部分能够做出P值统计学差异，有统计学意义，但是无临床意义。
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HR>0.7：能做出P值统计学差异，有统计学意义，有比较好的临床意义。
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HR>0.6：能做出P值统计学差异，有统计学意义，
有好的临床意义
。
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HR>0.5：能做出P值统计学差异，有统计学意义，
有很好的临床意义
。
-
HR<0.5：肯定能做出P值统计学差异，
非常好的临床意义
。
最后，谈谈商业方面的信息，
2022年，全球乳腺癌新发病例226万，已取代肺癌成为全球第一大恶性肿瘤。
乳腺癌分为三个主要的亚型，即HR+/HER2-乳腺癌（占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（占所有乳腺癌的15-20%）、三阴乳腺癌（占所有乳腺癌的15%）。全球乳腺癌药物市场从2022年的315.0亿美元增长到2023年的339.6亿美元，复合年增长率（CAGR）为7.8%，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂占比最多。乳腺癌药物市场预计在2027年达到 441.1亿美元。所以各大药企均在乳腺癌领域投入重金做研发，以满足强劲的医学需求。
