小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性程度较高、进展较快的肺癌亚型，多年来，其治疗手段受限，患者预后不佳。近年来，免疫治疗的发展为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）开辟了全新的一线治疗模式，为患者带来显著的生存（OS）获益，然而，在ES-SCLC的二线治疗中，仍然缺乏有效的治疗方案。
2024年9月7日至10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WCLC）于美国圣迭戈盛大召开，会中报告了一项芦比替定在已经获批ES-SCLC二线治疗适应症的北美地区开展的观察性、多中心、单臂、IV期研究（NCT04894591，WCLC编号P1.13A.10），显示了芦比替定在真实世界中对ES-SCLC患者带来的生存获益。
【肿瘤资讯】特召开圆桌讨论，诚邀上海市胸科医院储天晴教授担任主持，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）袁双虎教授、广东省人民医院周清教授与江苏省肿瘤医院史美祺教授参与讨论，探讨ES-SCLC的二线治疗策略，结合临床研究与真实世界数据，展望未来的发展方向。
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会，副主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会，副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会，执行秘书长
中华医学会中华肺癌学院，常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会，常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会，常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会，副组长
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组，委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会，委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会，委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会，委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会，委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会，委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会，委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会，秘书长
上海市女医师协会肺癌专业委员会，常委
上海市抗癌协会转化医学专委会，执笔人
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识
中国科学技术大学附属第一医院副院长
安徽省肿瘤医院院长
合肥离子医学中心院长
国家“万人计划” 科技创新领军人才
国务院特殊津贴专家
泰山学者特聘专家
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG)执行主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
中国抗癌协会肺癌/放射防护等专委会常委
从事肺癌、食管癌、乳腺癌等胸部肿瘤精准放疗与综合诊治，成果多次入选欧美临床实践指南和国际放射肿瘤学教材，获国家及省部科技进步奖十余次
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
教育部长江学者特聘教授
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
发表SCI论文100余篇包括Nature Reviews Clinical Oncology(IF=81.1), Nature Medicine(IF=58.7), Annals of Oncology(IF=56.7) , Cancer Cell(IF=48.8), Lancet Oncology(IF=41.6) and Journal of Clinical Oncology(IF=42.1) ，其中第一作者或通讯作者54篇，单篇最高影响因子81.1分，影响因子＞40分总共8篇，影响因子＞20分总共13篇，总影响因子762.3分
主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题
主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项
江苏省肿瘤医院
江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项
ES-SCLC二线可用方案受限
亟需探索更有效治疗方案
周清教授：非常高兴可以在WCLC期间参加关于SCLC的圆桌论坛。SCLC，特别是ES-SCLC，是肺癌中一类恶性程度较高、难以治疗的亚型。如今，在ES-SCLC的一线治疗中，我们已经拥有了免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管生成治疗的方案获批，然而当一线治疗失败后，二线治疗可用药物“捉襟见肘”，无论是疗效还是数量，都未能满足临床需求。
根据国内标准指南，在ES-SCLC患者的二线治疗中，推荐拓扑替康、伊立替康等治疗方案，然而在临床实践中这些治疗方案的疗效并不尽人意，我们也会借鉴非小细胞肺癌治疗中的一些药物，如紫杉类药物等，也有更多的临床研究在开展。总体而言，目前ES-SCLC的二线治疗方案距离令人满意的疗效和安全性仍然有非常大的差距，我们期待看到更多更好药物可以提高疗效，期待具有前景的临床研究开展，满足未被满足的临床需求。
一线进展后患者状况可能迅速恶化
二线治疗更需兼顾疗效与安全性
史美祺教授：如今，免疫联合化疗或免疫联合化疗+抗血管治疗已经成为了ES-SCLC的一线标准治疗，然而即便这类方案可以达到很好的疗效，也仍然能难以避免耐药。通常这类方案的无进展生存期在5~6个月，随后将转入二线治疗。根据临床经验看来，即使患者一线取得了很好的疗效，一旦转入二线治疗，可能整体状况会急转直下，脑转移、骨转移、肝转移、胸水等问题急速恶化，肿瘤负荷迅速增大，为后续治疗带来极大困难，患者的体力状况往往也会急剧恶化。
在这样的不利前提下，后线治疗更需要选择疗效、安全性优秀的药物，既要为患者带来很好的疗效，更要保障患者可以耐受。一旦关键的二线治疗无法达到有效治疗效果，可能很多患者便已经没有了更后线治疗的机会。然而，目前权威指南、共识中，主要推荐单药化疗作为二线治疗方案，在临床实践中距离一线免疫治疗的疗效存在较大差异。我们希望探索更好的二线治疗方案，在肿瘤负荷较大的患者中，发挥很好的疗效、安全性，为患者创造更多生存机会。
EMERGE 402研究报告大样本数据
芦比替定中美疗效表现一致优异
周清教授：本次WCLC大会中报告了EMERGE 402研究，这是一项在北美开展的截至目前样本量最大的真实世界研究。此前其在美国注册上市依靠的是样本量较小的II期研究。
在EMERGE 402研究中，纳入了171例既往经治一线或二线治疗的ES-SCLC患者，其中92例（54%）患者接受了芦比替定作为二线治疗，59例（35%）接受了芦比替定作为三线治疗。
在二线治疗的患者中，根据RECIST v1.1评估，芦比替定单药治疗的客观缓解率（ORR）达到了26.1%，无化疗间隔时间（CTFI）≥90天的患者的ORR则达到了32.4%，即约每3例患者便有1例可达到部分缓解（PR），这样的有效率已经高于目前国内临床可及的二线单药化疗方案。本次真实世界研究在样本量更大的前提下，重现了此前II期前瞻性临床研究中的表现，验证了芦比替定单药作为二线治疗方案对比化疗更好的疗效。此外，在PFS和OS方面，结果同样与II期临床研究相似，二线治疗患者的中位PFS和中位OS分别为3.5个月和7.6个月，CTFI≥90天的患者的中位PFS和中位OS分别为4.0个月和11.9个月。
目前，尽管芦比替定并未在国内获批，但在海南先行区定点医院等特殊医院，芦比替定已经可及。此前海南先行区定点医院报告了中国SCLC患者二线及以上使用芦比替定的先行经验，在29例接受芦比替定作为二线及以上治疗的ES-SCLC患者真实世界数据中， 22例可评估疗效的患者中8例患者获得PR，ORR为36.3%，4例患者为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到54.5%。这一结果提示在中国患者中，对比美国患者，芦比替定的疗效表现相似。我们期待芦比替定作为全新的二线治疗方案，尽早在国内获批ES-SCLC适应症，成为我们真正触手可及的武器。
ES-SCLC后线探索百花齐放
多种创新药物发展迅猛
史美祺教授：尽管当下ES-SCLC的后线治疗方案难以令人满意，但我们仍然看到了一些非常值得关注的创新药物，有望在未来进入临床实践。例如已经获得FDA加速批准上市的DLL3靶向双特异性T细胞连接器Tarlatamab，在此前报告的临床研究中，其不同剂量组的ORR可达到30%~40%，中位PFS 3.9~4.9个月，未来该药物的临床表现非常值得关注，相信其也有望进入国内的临床实践。
此外，靶向B7H3的抗体偶联药物（ADC）DS-7300也同样在后线治疗临床研究中取得了不错的疗效表现，在I/II期临床试验DS7300-A-J101研究的小样本SCLC队列中ORR达到了53%，期待在样本量更大的后续研究中可以复现这一优异表现。PD-L1/VEGF的双特异性抗体PM8002在后线治疗中与紫杉醇的联合也值得关注，在其2023年ESMO大会中公布的II期研究中，针对一线未接受免疫治疗的患者，22例可评估疗效的患者的总体ORR可达到72.7%，在后线治疗中是非常优异的疗效表现，我们同样关注其在后续大样本临床研究中的表现。B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）抑制剂Tifcemalimab联合免疫治疗的探索则针对SCLC免疫微环境的调控开展，该方案同样具有较为不错的应用前景，探索势头值得鼓励。
当然，这些创新药物距离进入临床仍然有一段时间，当下我们仍然需要合理利用手中的武器，包括即将上市的芦比替定，为ES-SCLC二线或更后线患者取得更好的治疗效果。
芦比替定单药或联合免疫均表现出色
2项研究已进入新版指南
袁双虎教授：芦比替定是今年受到高度关注的一种药物，其单药和联合治疗的ORR、DCR都达到了新的突破。此前在II期研究中，芦比替定单药治疗的ORR高达35.2%，中位OS达到了9.3个月，在CTFI≥180天的人群中，ORR更可达到60%，中位OS达到了16.2个月。此外芦比替定也表现出非常可控的安全性，最常见的3~4级不良反应（AE）为血液学异常，包括贫血（9%），白细胞减少症（29%），中性粒细胞减少症（46%），血小板减少症（7%），严重的治疗相关不良反应发生率为10%，分别是中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症（均为5%）。没有报告与治疗相关的死亡病例。
近年来，芦比替定与免疫治疗的联合也取得了突破，有两项重要的临床研究在2024年更新进入了CSCO指南。其中LUPER研究评估了芦比替定联合帕博利珠单抗治疗ES-SCLC的安全性和疗效，结果显示芦比替定联合帕博利珠单抗的ORR达到46.4%，中位OS达到了11.1个月。3级的治疗期间不良反应（TEAE）发生率为75%，4级TEAE发生率为25%，最常见的3~4级TEAE包括疲劳、中性粒细胞减少、恶心、贫血，3级免疫相关不良事件（irAE）的发生率为17.9%，没有出现预料外的毒性反应。
另外一项2SMALL研究则评估了芦比替定联合阿替利珠单抗二线治疗ES-SCLC。研究中ORR达到了57.69%，其中7.69%的患者达到了完全缓解（CR），DCR则达到了84%，中位PFS为4.93个月，该方案同样具有非常好的耐受性。因此，芦比替定无论是单药还是和免疫治疗的联合使用，都显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，非常期待它在临床实践中的表现。
预祝芦比替定获批上市
为ES-SCLC患者带来更多可能
史美祺教授：如果芦比替定可已获批适用于ES-SCLC二线或以上的治疗，将为患者带来新的治疗手段，提供更多延长生存的机会。预祝芦比替定成功上市，造福患者！
袁双虎教授：预祝芦比替定在ES-SCLC中二线治疗适应症获批！SCLC治疗困难，广泛期患者可用治疗方案有限，目前我们正在积极探索更多的联合治疗可能，而新的治疗选择将带来新的希望，更会带来更多的联合治疗可能性，芦比替定的未来临床表现非常值得期待！
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