抗肿瘤治疗与骨保护并重，肺腺癌伴骨转移病例解析

女，64岁，慢性病程

干咳1年，加重伴右侧胸痛1周

患者一年前（2022-6）无明显诱因下出现咳嗽，干咳无痰，2022-12新冠感染后咳嗽加重，无咳痰、无咯血，近一周咳嗽时右侧胸痛，伴活动后胸闷、气促，全身乏力。2023-5-22于门诊就诊，行胸部CT示“左肺多发结节，考虑肺癌伴多发转移瘤可能，左肺少许炎症，左侧胸膜增厚”，未行进一步处理。2023-05-26患者为进一步明确诊断，收治我科。患病以来患者精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，无体重明显下降。

胸部CT（2023-5）：两肺纹理增多，双肺见弥漫性实性结节及磨玻璃结节，较大者为左肺下叶后基底段实性结节，大小约12mm x 8.1mm，增强后较明显强化，CT值约72HU。左肺见斑片状模糊影。气管及支气管分支通畅。双侧肺门、纵隔内未见明显肿大淋巴结。左侧胸腔内见弧形低密度影。

PET/CT：左肺下叶结节影（26*20mm ）放射性摄取异常增高，SUV最大值为11.8；双肺见多发实性结节影，左肺为明显，较大约12*10mm，伴放射性摄取不同程度增高，SUV最大值为4.4；纵隔及左肺门、右侧锁骨区淋巴结放射性摄取异常增高，SUV最大值为8.6；全身多发骨病变，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为10.2，结合病史，考虑左肺癌及其转移所致。

肿瘤标记物：糖类抗原125：21.00U/ml,糖类抗原15-3：7.78U/ml,神经元特异性烯醇酶：16.10ng/ml,糖类抗原72-4：3.68U/ml,细胞角蛋白19片段：4.37ng/ml↑,癌胚抗原：66.70ng/mL↑,糖类抗原19-9：9.18U/ml,鳞癌相关抗原：0.8ng/mL。

肺穿刺活检病理：（肺穿刺）腺癌。免疫组化结果：CK7（+），P63（-），P40（-），TTF-1（+），VIM（-），PDL1（clone：E1L3N，TPS=10%），Syn（-），NapsinA（+），Ki67（5%+），P53（+）；特殊染色结果：特染PAS（-），银染（-），抗酸（-）

基因检测：EGFR L858R：突变型、其余基因无突变。

左肺腺癌、多发骨转移cT1cN3M1c1 ⅣB期

EGFR L858R：突变型

PS评分1分

2023-06-09至2023-11-14 ：阿美替尼110mg（2粒）qd po；骨保护治疗：“地舒单抗”q4w

2023-11-14患者再次入院，患者入院后完善相关检查，完善全面评估：

肿瘤标志物：神经元特异性烯醇酶：23.00ng/ml↑，糖类抗原72-4：29.90U/ml↑，癌胚抗原：58.60ng/mL↑；

胸部CT扫描示：大小约24mmx19mm，表征：分叶、毛刺、胸膜凹陷。两肺另见多发实性及磨玻璃密度结节影，较大者：左肺下叶前内基底见一实性结节（Img39/194），大小约12mmx11mm，结论：左肺下叶占位，考虑周围型肺癌可能性大，较前2023-08-03稍缩小。

头颅增强MR示斜坡异常信号，转移灶可能较前新增。

PET/CT：1. 肺CA治疗后，左下肺背段结节FDG代谢轻度增高，两肺多发结节未见FDG代谢异常增高，较前病灶减小减少、SUV最大值减低，结合病史考虑为治疗后改变为主；2.全身多发骨质破坏FDG代谢异常增高，结合病史考虑为肿瘤转移，其中左侧肩胛骨及左侧髂骨病灶较前无明显变化、余病灶较前范围缩小、SUV最大值减低；全身骨骼另见多发低密度影未见FDG代谢异常增高，考虑为治疗后改变。

更改治疗方案（2024-08-16至2024-10-26，4次）：培美曲塞二钠800mgD1+卡铂600mgD1+阿美替尼110mg qd；骨保护治疗：“地舒单抗”q4w。
 

2023-11-22 骨SPECT-CT显像示全身多发性骨转移，较前次检查对照（2023-5，本院）无明显变化，结合病史，考虑治疗后改变。

在晚期肺癌的治疗中，骨转移是一个棘手的问题，约40%晚期肺癌患者发生可见的骨转移1。约70%的肺癌骨转移为多发骨转移，骨转移常出现在脊柱、盆骨、股骨等骨骼关键承重部位，可能严重影响患者的生存质量2,3。约70%肺癌骨转移导致溶骨性病变，溶骨性病变常导致患者出现承重骨病理性骨折、脊髓压迫1。骨转移导致的承重骨损伤、脊髓压迫，需要通过复杂的骨手术以及额外的放疗进行治疗，干预成本高、治疗过程痛苦4-6。

然而，早期的骨转移可能由于无明显症状，而导致未能得到重视。在本病例中，患者首发症状仅为干咳与胸痛，并无骨转移相关症状，但结合PET-CT结果看来，初诊时已经存在全身多处骨转移。这类情况在临床实践中并不少见，早期骨转移可能并无明显症状，但癌细胞已经在对骨骼进行蚕食，如未及时使用地舒单抗等骨保护治疗，后续可能出现严重的突发并发症，如椎体压缩性骨折，导致不可预料的后果。

该患者诊断为EGFR阳性肺腺癌，标准治疗模式为三代EGFR-TKI。然而，需要注意的是，骨转移灶≠原发灶，其具有独特的生物学行为，并会通过“RANKL恶性循环”不断恶化。数据显示，三代EGFR-TKI对骨转移患者疗效仍欠佳。骨转移患者中位OS仅为无骨转移患者的60%，骨转移灶缓解较差，患者易出现新的骨转移7-9。因此，尽管三代EGFR-TKI作为系统治疗可有效延长EGFR阳性患者的无进展生存期（PFS），但仍不可忽视对骨保护药物的应用。考虑骨转移的“RANKL恶性循环”，追本溯源，靶向RANKL或是骨转移治疗的最优解。

本病例患者在接受阿美替尼靶向治疗期间，便规范使用了RANKL抑制剂地舒单抗进行骨保护治疗，根据后续随访结果看来，肺部病灶与骨转移灶均缩小，而且未发生SRE，尽管新增了脑转移灶，但在调整治疗方案后顺利控制了肿瘤的全身性扩散。同时，仍然进行地舒单抗骨保护治疗，继续保护骨骼健康，减少SRE风险。治疗后观察到肺部病灶稳定，骨转移灶稳定，肿瘤指标下降。
 
地舒单抗作为一种RANKL抑制剂，Study244研究显示其联合现有方案治疗晚期实体瘤骨转移疗效优于唑来膦酸，地舒单抗更能阻止、推迟、减少骨转移导致的病理性骨折、脊髓压迫等SREs的发生；肺癌亚组分析更显示地舒单抗有望能延长患者总生存；助力原发灶方案获得更好疗效。且现有方案加入地舒单抗，安全性良好。对比唑来膦酸，联合地舒单抗严重不良反应发生率更低，急性期反应发生率大幅降低，颌骨坏死发生率相似，均不到1%；皮下注射更便捷，与靶向、免疫、化疗均可灵活联合10。
 
2024年1月1日起，地舒单抗120mg（安加维®）治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤适应症进入国家医保目录，减轻了患者的经济负担。随着地舒单抗加入医保目录，为患者提供了一种强效、安全、便捷、医保无忧的治疗选择，能更安心、灵活地联合肺癌系统治疗方案。本例患者的治疗经历强调了在晚期肺癌治疗中，骨保护治疗的重要性，骨保护治疗让SRE更少发生、更晚发生，是实现骨转移患者高质量长生存的基础，在长生存时代有更重要的意义。

最后，除了在抗肿瘤治疗过程中重视骨保护外，骨转移的发现与随访也十分重要。在疾病确诊和疑似复发时的检查通常较为全面，包含PET CT、骨扫描等高灵敏检查，骨转移无处遁形。而随访检查通常仅包含CT、MR等常规项目，对骨转移灵敏度有限，可能无法及时发现治疗过程中出现的骨转移。在随访阶段使用CT骨窗与骨代谢指标，可能帮助临床更及时地发现骨转移，同时也可更好地评估骨转移治疗疗效。