985 博士生，一作发 Nature

来源：浙江大学

9 月 25 日，浙江大学生命科学研究院张龙教授团队在 Nature 杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究论文。浙江大学博士生李赫羽为论文第一作者，张龙为论文通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y

在人体内，正常的葡萄糖代谢是通过三羧酸循环进行的，这一过程高效地将葡萄糖完全氧化。然而，在临床实践中观察到，许多疾病状态下存在葡萄糖代谢异常，表现为葡萄糖的不充分代谢和乳酸的过度积累。以肿瘤细胞为例，其胞内乳酸浓度往往比正常细胞高出数十倍甚至上百倍。高乳酸水平不仅扰乱细胞内稳态，还可能影响机体对疾病的抵抗力。因此，深入理解乳酸在人类疾病发展中的作用机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

研究通过将乳酸化赖氨酸整合到 cGAS 蛋白质中，制备出位点特异且完全乳酸化的 cGAS 蛋白质，可以直观地观测乳酸化的 cGAS 蛋白质（cGASLac）与未乳酸化的对照蛋白质（cGASNon-Lac）在功能上的差异。

与 cGASNon-Lac 相比，cGASLac 与 45-bp ISD 的结合能力更差。cGASNon-Lac 与 45bp DNA 在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而 cGASLac 与 DNA 结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是，在与长链 DNA 如 100-bp DNA 或 HT-DNA 体外共孵育后， cGASNon-Lac 能够有效形成具有较强流动性的液滴，而 cGASLac 倾向于聚集形成胶状液滴。相较 cGASNon-Lac，cGASLac 的催化活性也受到了大幅度抑制。

团队在多种小鼠模型中验证了乳酸化修饰对 cGAS 活性的抑制作用，再一次证实了，cGAS 的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。「后续，我们期望可以找到特异方式，抑制 AARS1/2 的乳酸识别能力，从而缓解高乳酸血症。」张龙展望。

研究得到了浙江大学林世贤研究员、茹衡研究员、杨兵研究员、宋海教授、陆华松研究员和重庆医科大学附属第二医院黄慧哲研究员的大力支持。该项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目和科技部重点研发计划等项目的资助。