他，继Science后，同一化合物合成再发Nature！

纳米人 · 公众号 · 科技创业科技自媒体 · 2024-11-14 08:29

正文

氟化氢作为一种危险性的化学品在含氟化合物领域处于非常重要的位置，但是氟化氢有关化合物的合成（300℃）和运输的问题一直无法解决。通常各种含氟化学品（包括制冷、电力运输、农用化学品和药品等）都是从CaF₂原料生成的氟化氢之后，进一步转化制备得到。

有鉴于此，牛津大学Véronique Gouverneur等报道一种能够绕过氟化氢并且反应条件温和的路径，从CaF₂直接生成含氟化合物的方法。这种方法使用纯度97%的CaF₂（萤石：fluorspar（纯度较高，97%））作为原料，在存在草酸的情况，通过B(OH)₃或者SiO₂处理，反应在低温（<50℃）的水溶液中进行反应，制备许多含氟化合物，包括四氟硼酸、碱金属氟化物、四烷基氟化铵、氟芳烃。当使用H₂SO₄替代草酸与B(OH)₃反应获得类似的效果，但是使用H₂SO₄替代草酸与SiO₂反应效果不理想。使用纯度更低的CaF₂（metspar（纯度较低，85%））同样能够很好的反应。这种从CaF₂直接生产氟化合物的方法为分布式制备氟化物提供可能，对于氟化工行业具有很强的吸引力，这项技术为含氟化学品行业的可持续发展提供可能。

值得一提，2023年7月20日，Véronique Gouverneur等人在Science报道了一条直接从酸性萤石中提取氟化合物的途径，该方法操作简单，包括在机械化学条件下用 K₂HPO₄ 活化 CaF₂。

水溶液中活化CaF₂

图1. 萤石（CaF₂）制备氟化学品的各种方法

作者考虑在温和反应条件直接活化水溶液中的CaF₂，从而能够直接合成一些常用氟化学品。作者认为Brønsted酸和亲氟Lewis酸之间协同作用能够活化CaF₂，捕获Ca²⁺形成不溶的盐，并且捕获HF形成合适的状态进行随后的氟化。发现草酸（C₂H₂O₄ H₂Ox）是比较合适的Brønsted酸，CaOx的溶解性较低（0.0061mg mL^-1, 20℃, H₂O），而且草酸的价格便宜，合成比较方便。基于文献研究结果，B(OH)₃和HF在水中容易反应，因此选择B(OH)₃作为Lewis酸。

图2. 鉴定草酸活化CaF₂的协同作用

实验结果显示，在50℃在草酸存在下，萤石能够与B(OH)₃反应。通过¹⁹F和¹¹B NMR表征生成的[B-F]产物，¹⁹F NMR表征结果说明主要产物是HBF₄（-150.3ppm，¹J_B–F=1.1Hz）和HBF₃OH（-145.3ppm, ¹J_B–F=10.7Hz）。此外，发现对应于草酸二氟硼酸酯的单峰（-152.3ppm）。对比实验表明，当使用草酸作为反应物，生成的产量最高（96%），产量比酒石酸（2%）、H₂SO₄（69%）、HCl（60%）更高。

图3. CaF₂生成的氟化合物，机理研究

温和条件CaF₂合成氟化物

草酸与SiO₂结合，能够得到比较好的产率（97%）。使用草酸和SiO₂结合，在50℃的水中反应15h，生成[Si-F]产物的氟化物达到97%。

通过¹⁹F NMR表征，说明反应生成H₂SiF₆（-129.6ppm）、H₂SiF₅(OH)（-128.8ppm）。²⁹Si NMR表征，发现生成草酸合四氟化硅(H₂C₂O₄SiF₄)（-124.5ppm和-135.9ppm）。通过这种[Si-F]化合物进一步合成常用的氟化物。当CaF₂（1.1当量）与草酸（1当量）、SiO₂（0.4当量）在50 ℃反应15h，过滤去除不溶的副产物，随后与2倍量KOH反应，生成K₂SiF₆，与6倍量KOH反应，生成KF^AGF，(其中AGF=萤石)，产率达到85%。通过类似过程，分别于NaOH或者CsOH·H₂O能够生成NaF^AGF（产率85%，纯度94%）、CsF^AGF（产率89%，纯度96%）。当使用四甲基氢氧化铵处理（6当量），能够生成四甲基氟化铵，之后能够进一步转化为[Me₄NF·(^tAmOH)]^AGF，产率达到88%，这种试剂是非常好用的S_NAr亲核反应试剂。这个反应方法能够用于制备四丁基氟化铵，并且转化为稳定的氟化物[Bu₄NF·(^tBuOH)₄]^AGF，产率达到71%。

这些结果表明，Brønsted酸和Lewis酸之间的协同作用能够在温和条件活化CaF₂，避免HF挥发，能够一步从CaF₂合成HBF₄ (aq.)、KF、NaF、CsF、Me₄NF·^tAmOH、ⁿBu₄NF·(^tBuOH)₄等氟化物。

温和条件CaF₂合成氟芳烃

图4. 由CaF₂制备氟芳烃

合成氟芳烃化合物。由于发现CaF₂能够转化为HBF₄ (aq.)、KF、Me₄NF·^tAmOH，因此进一步测试将这些氟化物用于合成氟芳烃。

通过Balz–Schiemann的两步反应制备氟芳烃。HBF₄ (aq.)与亚硝酸叔丁酯（tert-butyl nitrite）和芳基胺反应生成四氟硼酸重氮盐，随后分离纯化加热，四氟硼酸重氮盐转化为氟化物。结果表明该反应方法制备4-溴氟苯得到98%的产率。这种化学方法能够制备多种氟芳烃，作为各种有机含氟药物分子的砌块，产率高达87%。包括包括立普妥（降胆固醇）、诺氟沙星（抗生素）、拉替拉韦（HIV）、伊拉瓦环素（抗生素），瑞舒伐他汀（心血管疾病）、氟比洛芬（抗炎）、氟桂利嗪（眩晕）和依折麦布（降胆固醇药物）的前体化合物。而且，能够合成氟吡啶化合物（4、8、13），作为MK2抑制剂（自身免疫性疾病）和维立西呱（心力衰竭，vericiguat），农药除草剂炔草酯（clodinafop）。对于容易分解的重氮盐，开发了亚硝酸叔丁酯和LiBF₄一锅反应，能够不分离重氮盐的情况合成氟芳烃化合物（4、9）。

参考文献

Klose, I., Patel, C., Mondal, A. et al. Fluorspar to fluorochemicals upon low-temperature activation in water. Nature (2024).

DOI: 10.1038/s41586-024-08125-1

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08125-1

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