曲马多在全球范围内正逐步取代高亲和力阿片类药物用于急性和慢性疼痛治疗。但是它有许多特殊性，Karen Miotto 等全面检索 Medline 数据库中 1980 年 1 月至 2016 年 1 月间发表的有关曲马多的文章，阐明其药理学、药代动力学、基因多样性、药物间相互作用、毒性、戒断及滥用的最新信息，该综述发表于2017年第1期的A&A杂志。
近年来，曲马多的使用明显增加，以美国为例， 2007 至 2011 年间曲马多增加率（65%）远高于其他镇痛药，2013 年在美销售量为所有阿片类药物第二。
曲马多是发现的第一个具有双重镇痛作用的阿片类药物，既是阿片受体激动剂，对μ受体有较弱亲和力；又通过抑制 5-羟色胺（ 5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取，影响痛觉传递。曲马多是一消旋混合体，[+] 对映体对 5-HT 再摄取的抑制作用较强，而 [-] 对映体对 NE 再摄取的抑制作用更强。
曲马多经肝脏细胞色素 P450 家族中的 CYP2D6、CYP3A4 代谢生成三种主要产物（M1、M2、M5），其中 M1、M5 有活性。（+）-M1 对μ受体亲和力最强，镇痛强度是（-）-M1 的 100 倍。（+）-M1 及 M5 的含量决定了曲马多的镇痛效力。
大约 80% 的曲马多由 CYP2D6 代谢，所以肝功能不全的患者使用推荐剂量曲马多可能产生毒性。曲马多在肝脏代谢后经肾脏排泄，肾功能不全患者的清除率降低，曲马多和 M1 的半衰期增加 2 倍。
个体间 CYP2D6 的效力和数量存在明显差异，这是由 CYP 基因多样性决定，表现为代谢速度、累积或清除率不同。根据 CYP2D6 不同可分为：低代谢组（PM）；中间代谢组（IM）；最为常见的高代谢组（EM）；表达多拷贝 CYP2D6 功能基因的超高代谢组（UM）。Kirchheiner 等人研究发现 PM 组曲马多前体复合物浓度最高，M1 的生物转化率为 3%；EM 组为 63%；UM 组为 86%。且 UM 组表现出更强的阿片样效应，包括疼痛耐受增强，缩瞳更明显，恶心几率高。已经明确 CYP 基因多样性与人种、种族、地域差异相关。
曲马多有口服、栓剂、注射用剂型，分短效、长效、缓释。短效剂型服用 3 小时后达峰值，持续 5 到 7 小时，平均生物利用度 70%，半衰期 6 小时。长效和缓释剂的生物利用度提升，血药浓度更稳定，服药 12 小时后达峰值，清除半衰期 9 小时。含短效和长效颗粒的复合制剂呈双相释放。
曲马多常联用止吐药，大部分止吐药通过抑制 5-HT 受体起效，而曲马多抑制 5-HT 再摄取，作用相反增加相互作用的风险。并且除格拉司琼外的司琼类药物部分经 CYP2D6 代谢，也增加相互作用的可能。Stevens 等人的系统回顾研究证实，术后早期使用昂丹司琼会降低曲马多功效。
血清素综合征（SS）是由 5-HT 功能亢进引起的症状和体征，亚急性或慢性起病。轻者腹泻、震颤、心动过速、出汗、瞳孔放大等。重者神经肌肉异常、植物神经功能不稳定、认知功能改变，甚至死亡。
选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT 及 NE 再摄取抑制剂（SNRIs）、三环抗抑郁药（TCAs）、曲普坦类、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、含右美沙芬的止咳及感冒药、含金丝桃的草药制品以及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等血清素前体药物与曲马多联用有引发 SS 的风险，并随剂量增大而增加。SSRIs 类药物还能抑制 CYP2D6，使曲马多前体复合物增多从而增强脑部的 5-HT 激活作用。Nelson 和 Philbrick 等人确认前体复合物浓度与发生 SS 正相关。治疗 SS 必须停用所有 5-HT 能药物，予吸氧、补液等支持治疗，及时插管，发生癫痫、躁动、肌肉强直时应用苯二氮卓类。
曲马多能降低癫痫发作阈值，无论有无癫痫病史，治疗剂量或者超剂量都可能诱发癫痫。危险因素包括颅脑外伤史、缺氧、大剂量、多药联用。预防措施包括易感患者选择其他镇痛药物、密切监测、逐步减量。
突然停用曲马多可能出现戒断反应，表现为阿片类和 SNRI 相关戒断症状。逐步减量可缓解，目前尚无明确减量规范，密切观察十分重要。曲马多能产生欣快感、兴奋、放松，有潜在成瘾性，已经成为第三位的阿片类滥用药物。
总而言之，曲马多的使用越来越多，而应用计算机辅助决策系统明确患者 CYP 基因型，实现个体化治疗是未来趋势，以期获得最佳效果。临床应用中还需要重视曲马多成瘾和滥用问题。
编辑：陈成雯
责任编辑：高瑞秋
