衰老研究还有平替？！分享一个绝不撞车的高分热点—不确定潜能造血（CHIP）， 衰老和多种疾病/肿瘤有关，CHIP和衰老有关，那么CHIP和多种疾病/肿瘤有关，没毛病吧，格局打开，人有多大胆，科研多大产
。今天给大家分享一篇高分文章《Nat Med》（IF：82.9）。
本研究整合了来自五项人类流行病学研究，充分利用了临床数据，四种不同的体内模型以及非常火爆的MR分析和单细胞研究的大规模人类遗传数据，发现CHIP通过异常的肾巨噬细胞炎症反应与肾损伤后AKI和肾脏预后不良相关。
非常符合我们之前给大家分享过的“临床证据＋MR研究＋生信分析”思路（ 更适合临床科研的分析——分高不难，料多不腻），我们可以减少试验比重，像该文章一样结合临床数据和MR研究，分也绝对不低。
本文研究的主要目标之一潜力不确定的克隆造血—与年龄相关的变异造血干细胞的癌前扩增，存在于10%-30% 70岁以上的人群，常见原因在于表观遗传调节因子发生功能丧失性突变。
提到表观遗传，不得不提表观遗传＋MR研究，DNA甲基化、组蛋⽩修饰（包括泛素化，乙酰化……）、可变剪切、RNA修饰、 不确定潜能的克隆性造血，端粒与衰老……等都和表观修饰有关，表观遗传＋MR研究，小编之前也出过思路分享（2024最新孟德尔发文思路重磅来袭！——孟德尔的一万种可能）。
临床数据，MR研究，单细胞多组学生信分析，表观遗传，整合在一起的文章数量不多，不妨抢占先机，花开堪折直须折，莫待无花空折枝。
如何将临床数据、MR研究、生信分析、表观遗传进行整合
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由此可见从这一篇文章中能引出来很多高分思路，我们先一起来看下这篇高分文章。
文章研究思路与结果
CHIP和AKI的发生之间的关系
首先在UKB、ARIC和CHS队列中对CHIP与AKI发生风险之间的随机效应进行meta分析；
在UKB、ARIC和CHS队列中，DNMT3A以外基因突变驱动的CHIP(非DNMT3A-CHIP，（包括TET2和JAK2的突变)与AKI发生风险之间的随机效应进行meta分析；
对主要CHIP驱动基因发生AKI风险的随机效应meta分析；
接着，基于以上研究，进行Cox比例风险分析；
最后，使用MR研究分析CHIP和AKI风险之间的关系。
以上研究结果表明，CHIP与AKI患病率随着年龄的增长而增加，CHIP与AKI相关性在非DNMT3A基因(包括TET2和JAK2基因)突变外的个体中更为明显，基因预测的CHIP风险与AKI发生率显著相关。
图1 在三个基于人群的队列中，CHIP与AKI的更高风险相关
CHIP和AKI的恢复之间的关系
在ASSESS-AKI队列中评估了CHIP是否与AKI恢复模式相关，并在BioVU队列中进行了验证，发现CHIP与AKI的恢复受损相关。
图2：在ASSESS-AKI和BioVU队列中，CHIP与AKI的恢复受损相关
CHIP与小鼠肾损伤严重程度的关系
在流行病学研究中，非DNMT3A-CHIP（包括TET2和JAK2的突变）与AKI结果的相关性最强，因此利用TET2- CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠模型来研究CHIP如何导致肾损伤。
发现实验性缺血性或阻塞性肾损伤后，与TET2和Jak2V617F-CHIP小鼠相比，TET2- CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠分别表现出更严重的肾损伤和肾损伤后的恢复受损；
在TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠中，浸润的促炎巨噬细胞引起的更大的局部炎症，这是肾损伤后恢复受损的原因，TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP 小鼠肾脏中几种炎症细胞因子和趋化因子水平升高，主要来自肾脏浸润性巨噬细胞。
此外，在scRNA-seq分析中，浸润TET2−/−肾巨噬细胞而非TET2+/+肾巨噬细胞具有NLRP3炎性小体激活和IL-1β产生升高，以及全局炎症和纤维化基因上调。
图3：TET2造血缺失对小鼠缺血性肾损伤的早期反应
图4：TET2缺陷巨噬细胞在早期缺血性肾损伤中呈高炎性
图5：造血TET2缺失缺血性肾损伤后肾间质纤维化增加
图6：造血特异性Jak2V617F小鼠对急慢性肾损伤的反应
在本研究中，首先在三个大型队列中研究CHIP与AKI事件的相关性，在非DNMT3A以外的基因(如TET2和JAK2)驱动突变的CHIP中更为明显，MR研究支持了这一结果；然后，在ASSESS-AKI和BioVU队列中显示，CHIP与AKI的恢复受损相关；最后，发现在缺血再灌注损伤(IRI)和单侧输尿管梗阻(UUO) AKI模型中，TET2-CHIP和Jak2V617F-CHIP小鼠模型的AKI严重程度更明显，AKI恢复受损，由CHIP突变肾巨噬细胞的异常炎症反应介导。
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