你信不信，结合临床的生信才能发更高

衰老研究还有平替？！分享一个绝不撞车的高分热点— 不确定潜能造血（CHIP）， 衰老和多种疾病/肿瘤有关，CHIP和衰老有关，那么CHIP和多种疾病/肿瘤有关， 没毛病吧，格局打开，人有多大胆，科研多大产 。 今天给大家分享一篇高分文章《Nat Med》（IF：82.9）。

本研究整合了来自五项人类流行病学研究，充分利用了临床数据，四种不同的体内模型以及 非常火爆的MR分析和单细胞研究 的大规模人类遗传数据， 发现CHIP通过异常的肾巨噬细胞炎症反应与肾损伤后AKI和肾脏预后不良相关。

非常符合我们之前给大家分享过的 “临床证据＋MR研究＋生信分析” 思路 （ 更适合临床科研的分析——分高不难，料多不腻 ） ，我们可以 减少试验比重，像该文章一样结合临床数据和MR研究，分也绝对不低。

本文研究的主要目标之一 潜力不确定的克隆造血 — 与年龄相关的变异造血干细胞的癌前扩增，存在于10%-30% 70岁以上的人群，常见原因在于 表观遗传调节因子发生功能丧失性突变。

提到表观遗传，不得不提表观遗传＋MR研究， DNA甲基化、组蛋⽩修饰（包括泛素化，乙酰化……）、可变剪切、RNA修饰、 不确定潜能的克隆性造血，端粒与衰老……等都和表观修饰有关， 表观遗传＋MR研究， 小编之前也出过思路分享 （ 2024最新孟德尔发文思路重磅来袭！——孟德尔的一万种可能 ）。

临床数据，MR研究，单细胞多组学生信分析，表观遗传，整合在一起的文章数量不多，不妨抢占先机，花开堪折直须折，莫待无花空折枝。

如何将临床数据、MR研究、生信分析、 表观遗传进行整合

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生信人让你省心发高分

文章研究思路与结果

CHIP和AKI的发生之间的关系

首先在 UKB、ARIC和CHS队列 中对CHIP与AKI发生风险之间的随机效应进行meta分析；

在UKB、ARIC和CHS队列中， DNMT3A 以外基因突变驱动的CHIP(非 DNMT3A -CHIP，（包括 TET2 和 JAK2 的突变)与AKI发生风险之间的随机效应进行 meta分析；

对主要CHIP驱动基因发生AKI风险的随机效应meta分析；

接着，基于以上研究，进行Cox比例风险分析；

最后， 使用MR研究分析CHIP和AKI风险之间的关 系。

以上研究结果表明， CHIP与AKI患病率随着年龄的增长而增加，CHIP与AKI相关性在非DNMT3A基因(包括 TET2 和 JAK2 基因)突变外的个体中更为明显，基因预测的CHIP风险与AKI发生率显著相关。

图1 在三个基于人群的队列中， CHIP与AKI的更高风险相关

CHIP和AKI的恢复之间的关系

在 ASSESS-AKI队列中评估了CHIP是否与AKI恢复模式相关，并在BioVU队列中进行了验证，发现 CHIP与AKI的恢复受损相关。

图2：在ASSESS-AKI和BioVU队列中，CHIP与AKI的恢复受损相关

CHIP与小鼠肾损伤严重程度的关系

在流行病学研究中，非 DNMT3A -CHIP（包括 TET2 和 JAK2 的突变）与AKI结果的相关性最强，因此利用 TET2 - CHIP和 Jak2 ^V617F -CHIP小鼠模型来研究CHIP如何导致肾损伤。

发现实验性缺血性或阻塞性肾损伤后，与 TET2 和 Jak2 ^V617F -CHIP小鼠相比， TET2 - CHIP和 Jak2 ^V617F -CHIP小鼠分别表现出更严重的肾损伤和肾损伤后的恢复受损；

在 TET2 -CHIP和 Jak2 ^V617F -CHIP小鼠中， 浸润的促炎巨噬细胞引起的更大的局部炎症，这 是肾损伤后恢复受损的原因，TET2-CHIP和 Jak2 ^V617F -CHIP 小鼠肾脏中 几种炎症细胞因子和趋化因子水平升高，主要来自肾脏浸润性巨噬细胞。

此外， 在 scRNA-seq分析中，浸润 TET2 −/−肾巨噬细胞而非 TET2 +/+肾巨噬细胞具有NLRP3炎性小体激活和IL-1β产生升高，以及全局炎症和纤维化基因上调。

图3： TET2 造血缺失对小鼠缺血性肾损伤的早期反应