【恒瑞PD-1招募17】SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗经一线标准治疗失败的广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究

1. 1. 试验药物简介

抗 PD-1 抗体 (programmed death 1) 程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是恒瑞研发的 SHR-1210 。

本试验的适应症是小细胞肺癌。

1. 2. 试验目的

主要目的：评价 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗经一线标准治疗失败的广泛期小细胞肺癌的安全性和有效性

次要目的：评价免疫原性

探索性目的：评价生物标志物和肿瘤突变负荷与疗效的关联性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 135 人

4. 入选标准

1 所有受试者在开始研究相关操作前均需签署知情同意书（ Inform consentform, ICF ）

2 ≥ 18 岁且≤ 70 岁

3 组织学或细胞学证实的 SCLC

4 按照美国退伍军人肺癌协会 (VeteransAdministration Lung Study Group, VALG) 分期为 ED-SCLC

5 既往接受过一线铂类为基础的针对 ED-SCLC 治疗，且客观影像学进展。包括：？敏感复发：距离末次化疗≥ 90 天进展？耐药复发：化疗期间进展或距离末次化疗＜ 90 天进展

6 能够提供诊断一线治疗失败后的肿瘤组织标本，可以是首剂研究药物前 6 个月内存档的，也可以是新鲜获取的。标本需要满足经福尔马林固定、石蜡包埋（ FFPE ）后的肿瘤组织块能切出至少 10 张 4~6 μ m 厚的切片供染色、检测。不接受细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变以及钻取活检的组织不足以用于生物标志物检测

7  ECOG PS 0~1 分

8 预计生存时间≥ 8 周

9 首剂研究药物前≤ 28 天， CT 或 MRI 扫描，至少有一个既往未经放疗的靶病灶（ RECIST v1.1 ）

10 男性受试者以及育龄期女性必须在开始首剂研究药物到末次研究药物后 24 周内避孕（推荐的避孕方法参照方案 6.6.2 ）

11 首剂研究药物前，实验室检查值满足以下条件：（ 1 ）血常规：白细胞计数（ white blood cell,WBC ）≥ 3.0 × 109/L ；绝对中性粒细胞计数（ absoluteneutrophil count, ANC ）≥ 1.5 × 109/L ；血小板（ platelet, PLT ）≥ 100 × 109/L ；血红蛋白含量（ hemoglobin, HGB ）≥ 9.0 g/dL （ 2 ）肝功能：无肝转移受试者天门冬氨酸氨基转移酶（ aspartatetransferase, AST ）≤ 2.5 x ULN ；丙氨酸肝氨基转移酶（ alanineaminotransferase, ALT ）≤ 2.5 x ULN ，肝转移受试者其 ALT 和 AST<5 x ULN ；血清总胆红素（ total bilirubin,TBIL ）≤ 1.5 x ULN ( 除外 Gilbert 综合征总胆红素 < 3.0 mg/dL) ；白蛋白（ albumin, ALB ）≥ 3 g/dL

12 （ 3 ）肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (creatinineclearance rate, CrCl) ≥ 40 mL/minute ( 使用 Cockcroft/Gault 公式，参照附件二 ) ；尿蛋白（ urine protein,UPRO ）阴性（ 4 ）凝血功能：国际标准化比率（ internationalnormalized ratio, INR ）≤ 1.5 ，活化部分凝血活酶时间（ activated partialthromboplastin time, APTT ）≤ 1.5 x ULN （ 5 ）其他：脂肪酶≤ 1.5 x ULN 。若脂肪酶 >1.5 x ULN 无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组；淀粉酶≤ 1.5 x ULN 。若淀粉酶 >1.5 x ULN 无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组。碱性磷酸酶（ alkalinephosphatase, ALP ）≤ 2.5 ？ ULN ，骨转移受试者， ALP ≤ 5 ？ ULN

5. 排除标准

1 组织学或细胞学确认的混合 SCLC 和 NSCLC 。

2 既往接受过抗肿瘤病毒治疗。既往接受过任何 T 细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 （ cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4 ， CTLA-4 ）抑制剂、 PD-1 抑制剂、 PD-L1/2 抑制剂或其他靶向 T 细胞的药物。

3 既往接受过抗血管内皮细胞生长因子（ VascularEndothelial Growth Factor, VEGF ）或血管内皮细胞生长因子受体（ VascularEndothelial Growth Factor Receptor, VEGFR ）治疗

4 活动性脑转移或脑膜转移。经治疗的脑转移受试者需要满足以下条件方可入组：？治疗结束后≥ 4 周没有 MRI 证明的进展？首剂研究药物前≥ 28 天内完成治疗？首剂研究药物前≤ 14 天不需要接受系统性皮质类固醇激素（＞ 10mg/ 天强的松或等效剂量）的治疗

5 针对胸部和全脑的放疗在首剂研究药物前＜ 4 周完成（骨病灶的姑息性放疗在首剂研究药物前完成允许入组）

6 有临床症状的第三间隙积液，如经抽水或其他治疗仍无法控制的心包积液、胸腔积液和腹腔积液

7 活动性、已知或怀疑自身免疫性疾病（参照附件四）。允许白癜风、 I 型糖尿病、仅需要激素替代疗法治疗的因自身免疫性甲状腺炎导致的残留甲状腺功能减退，或缺乏外因刺激的情况下预期不会复发的情况可以入组

8 首剂研究药物前≤ 14 天内使用皮质类固醇激素（＞ 10 mg/ 天强的松或等效剂量）或其他免疫抑制剂。没有活动性自身免疫疾病的情况下允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇

9 首次研究药物前≤ 4 周内接种过或计划接种活疫苗的受试者

10 间质性肺炎（ interstitialpneumonia, ILD ）病、药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎

11 活动性肺结核（ tuberculosis, TB ）或筛选前≤ 48 周内有活动性肺结核感染病史的受试者，无论是否治疗

12 除脱发和乏力外，其他因既往抗肿瘤治疗导致的毒性需要在首剂研究用药前恢复至 CTCAE 4.03 ≤ 1 级。其他一些因既往抗肿瘤治疗导致的毒性预期内不能解决且有长期持续的后遗症，如铂类为基础的治疗导致的神经毒性，允许入组

13 影像学（ CT 或 MRI ）显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清，筛选前 3 个月内出现咯血症状或日咯血量≥ 2.5 mL

14 在首次接受研究药物前 48 小时内进行过小手术（包括置管）

15 当前或近期（接受首剂研究药物前 10 天内）使用阿司匹林（ > 325 mg/ 天）或其他已知可以抑制血小板功能的非甾体抗炎药

16 当前或近期（接受首剂研究药物前 10 天内）使用全剂量口服或胃肠外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗。但允许预防性使用抗凝血药

17 有遗传性出血倾向或凝血功能障碍。筛选 12 周内出现过有临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血 ++ 及以上，或患有脉管炎等

18 签署 ICF 前 24 周内发生过动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等

19 未控制的高血压（收缩压≥ 140 mmHg 和 / 或舒张压≥ 90 mmHg ）、有高血压危象或高血压脑病史

20 签署 ICF 前 24 周内有以下病史：消化道溃疡、胃肠道穿孔、腐蚀性食管炎或胃炎、炎性肠病或憩室炎、腹瘘、气管 - 食管瘘或腹腔内脓肿

21 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（ 1 ）纽约心脏病协会（ New York HeartAssociation, NYHA ） 2 级以上心力衰竭（ 2 ）不稳定型心绞痛（ 3 ） 24 周内发生过心肌梗死（ 4 ）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预

22 已知对药物或辅料过敏，已知对任何一种单抗发生严重过敏反应

23 首剂用药前≤ 5 年并发其他恶性肿瘤，可以充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌除外

24 已知有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或药物滥用等情况

25  HBsAg 阳性且 HBV DNA 检测值超过正常值上限（ 1000 拷贝数 /ml 或 500IU/ml ），或 HCV 阳性（ HCV RNA 或 HCV Ab 检测提示急慢性感染）；已知 HIV 阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征（ Acquired ImmuneDeficiency Syndrome, AIDS ）

26 签署 ICF 前 4 周内曾接受其它任何试验药物治疗或参加过另一项干预性临床研究

27 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如，不依从方案、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集

6. 医院和研究者信息