造化弄人！被称为阿尔兹海默氏病元凶的β淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士｜科学大发现

如果某天你突然发现，那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你，你会怎么想？就像《哈利波特》第一集里斯内普教授在魁地奇比赛中为哈利波特念咒语的情景一样。

现在看来，阿尔兹海默氏病领域极有可能上演这一幕。

1906年，德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。[1]从此，这个疾病就以这个科学家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的阿尔兹海默氏病。

直到1960年代，英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。1984年，科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白，随后，学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。[2]

左：正常大脑，中：轻度认知障碍患者大脑，右：阿尔兹海默症患者大脑

然而，近30年来，主流学界一直坚持认为，「聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象[3]：①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生；②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样蛋白产量，并阿尔兹海默症发生风险下降相关。

以上种种，让「β淀粉样蛋白假说」成为这个点关注对象。

基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据Adis R&D统计（如下图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物[4]，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。

1998年-2014年阿尔兹海默症药物研发分布图

尽管华尔街表示，他们对「β淀粉样蛋白假说」非常有信心。但是学术界已经有一批人对这种「毒蛋白堆积假说」起了疑心。毕竟对于β淀粉样蛋白到底是干啥的，科学家还知之甚少。哈佛大学麻省总医院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士就是其中两位科学家。

虽然主流的学界认为β淀粉样蛋白是「代谢垃圾」，在大脑中没有任何存在的价值；但是Moir和Tanzi博士也看到，β淀粉样蛋白大约从4亿年前开始就已存在于人体内，并且60%的脊椎动物身上都有它的痕迹，包括鱼类，爬行类和鸟类。而且，它还涉及对环境胁迫的响应，以及机体炎症的激活。他们隐隐感觉，β淀粉样蛋白与先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽”（身体的第一道也是最古老的一道防线）十分相似。

左：Rudy Tanzi博士      右：Robert Moir博士

于是他们在这个方向上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi博士惊奇地发现β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌的生长，而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原菌上效果还远远好于LL-37。Moir表示，β淀粉样蛋白的这个杀菌效果与青霉素相当。[5]

这个时候Moir和Tanzi博士心里有个大大的疑问：难道十恶不赦的「杀人凶手」大量聚集都只是为了保护我们？

接下来，他们又开启了长达5年的研究。终于在2016年进一步证明，β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。这项工作还发现，当他们从小鼠的大脑中取出斑块，仔细一看，这些斑块的中央都有一个微生物。这让奇点糕想起来「珍珠」的形成过程。去年，他们的这项重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。[6]

β淀粉样蛋白与LL-37抑菌对比

实际上，在历史上很长一段时间内，科学家都认为由于血脑屏障等结构的存在，大脑是无菌的。Tanzi博士在接受福布斯采访时表示，「我们现在知道大脑不是无菌的，那里有细菌、病毒和真菌，还有更大的寄生虫，例如科学家甚至在大脑中发现了线虫。因为随着年龄的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生物开始入侵。」

当微生物入侵后，β淀粉样蛋白马上被激活了。它立刻奋起反击，努力阻止「敌军」靠近大脑细胞。β淀粉样蛋白先将入侵者粘成一个球，再形成纤维组成一个网。纤维网形成一个斑块埋葬了这些微生物，如此一来它们无法靠近并感染脑细胞。

小鼠大脑切片中β淀粉样蛋白对细菌感染的反应

图片来源于Mior博士

在Moir和Tanzi博士看来，聚集的β淀粉样蛋白斑块虽然最终导致了炎症，和神经细胞的死亡，不过它们真的是无心之举，也是没办法的办法。因为几十年来，那些能降低大脑β淀粉样蛋白含量的药物都没能缓解阿尔兹海默氏病。另外，他们在2016年的研究中发现，小鼠大脑在感染沙门氏菌的48小时后，会形成β淀粉样蛋白斑块，重要的是这类小鼠比那些没有形成β淀粉样蛋白斑块的小鼠活的更长。

在这些研究的基础上，Moir和Tanzi博士大胆的提出了他们对阿尔兹海默氏病领和β淀粉样蛋白的理解。他们认为，由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。[7]

根据Moir和Tanzi博士的这个假设，研究人员需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，导致大脑产生了β淀粉样蛋白这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原物，然后针对性的杀灭这种病原物，就有可能治愈阿尔兹海默氏病。这完全给阿尔兹海默氏病的研究打开了一个全新的方向。

目前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个机构正在全力支持Moir和Tanzi博士团队的研究工作。在这两个机构的大力支持下，Moir和Tanzi博士正在开展一项野心勃勃的「脑微生物组计划」。这项研究计划将有可能为大家解开β淀粉样蛋白之谜。

参考资料：

[1]H.-J. MöllerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248: 111.

[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8

[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056

[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

[5]Soscia, S. J., Kirby, J. E., Washicosky, K. J., Tucker, S. M., Ingelsson, M., Hyman, B., ... & Moir, R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one, 5(3), e9505.

[6]Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., ... & Moir, R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine, 8(340), 340ra72-340ra72.

[7]Jefferson, R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome: Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's?