AI带来又一革命性突破！诺奖得主David Baker再发《科学》，开创从头设计酶的新纪元

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2025-02-16 08:32

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▎药明康德内容团队编辑

近年来，生成式AI工具正在改变我们的工作与生活方式，而在生命科学前沿，尤其是蛋白质设计领域，AI更是彻底颠覆了科学研究的方式。

去年，诺贝尔化学奖就授予了包含“人工设计蛋白领域先驱” David Baker教授在内的三位AI相关学者。最近几年，这位任职于华盛顿大学医学院的科学家不仅开发出了预测蛋白质结构水平与AlphaFold2相当的RoseTTAFold系统，更是成为顶级学术期刊的常客。

David Baker团队先后开发出一系列蛋白质设计工具，例如能够从头设计出全新功能性蛋白分子，将设计蛋白的时间从“月”缩短至“秒”的 ProteinMPNN ；可根据需要“定制化”设计蛋白质的 RFdiffusion ；可“自上而下”（top-down）设计蛋白质复合物结构的全新策略 ……在这些技术的加持下，他与合作者发表了多项具有治疗前景的疗法突破，包括全新蛋白降解药物—— 蛋白LYTAC（pLYTAC）、让CAR-T细胞精准锁定癌细胞的定制化受体，以及不久前发表的可以中和致命蛇毒的新型蛋白等。

就在本周刚刚出炉的一篇《科学》论文中，David Baker带领团队，借助AI工具实现了又一项里程碑式突破。通过两项AI模型的巧妙结合， 这项研究得以从头设计能够催化多步骤化学反应的酶，开创了酶设计的新纪元，有望在生物医学以及环境、能源等领域发挥重要作用。

酶是生命体中高效催化化学反应的“分子机器”，长期以来，科学家们梦想着能像搭积木一样从头设计出人工酶。然而， 多步骤催化反应的酶设计始终是一项巨大挑战。 天然酶可以催化多个步骤的反应，但此前通过AI从头设计的酶，通常在反应的第一步之后就会停滞。

为了实现酶的从头设计，有两大挑战是科学家需要重点解决的： 活性位点的精密排布 ，即如何在已有的蛋白支架中寻找合适的活性位点；以及 活性位点的预组织 ，也就是催化基团需要准确定位，从而在多步反应的多个过渡态中保持稳定。要知道，由于精度不足，此前人们设计出的酶催化效率往往不及天然酶的万分之一。

▲ 计算设计的酶结构（大图）和AI预测的活性位点（图片来源：Sam Pellock）

在最新的《科学》论文中，David Baker团队的设计目标就是一个极具挑战性的酶—— 丝氨酸水解酶 。

在我们体内，丝氨酸水解酶参与消化、脂肪代谢、凝血等一系列生理过程。丝氨酸水解是一个包含了4个步骤的化学反应，其中涉及破坏分子间的酯键，而丝氨酸水解酶可以通过“催化三联体”实现对酯类的水解。正如前文所介绍的，丝氨酸水解酶参与的4个步骤都需要活性位点的精密排布和动态预组织，这对人工设计提出了极高的要求。

在这项研究中，David Baker团队创新性地将两项AI技术相结合，成功解决了这一难题。

其中之一，便是David Baker团队在2023年发表的重磅模型—— RFdiffusion 。RFdiffusion如同是蛋白质界的“3D打印机”，其能够从随机的氨基酸“噪音”出发，通过渐进式的“去噪”过程， 按需从头设计出完全符合丝氨酸水解酶活性位点几何结构的蛋白质。

RFdiffusion解决了活性位点的排布问题，而这些位点的预组织，则需要用到另一个深度学习模型—— PLACER预组织评估系统 。PLACER充当了“动态质检员”，通过深度学习预测活性位点在反应各步骤中的构象集合， 用于检查酶的活性位点是否兼容且排列正确，筛选出全程保持预组织的设计。

由此， 研究团队从头设计的酶完成了丝氨酸水解的所有4个步骤，并且相比于此前的设计，全新的酶的催化效率提升了6万倍。

▲ 计算设计的酶结构（图片来源：Sam Pellock）

当然研究也指出，论文中对丝氨酸水解酶的设计只是一项概念验证实验，该产物的效率尚不足以媲美天然的丝氨酸水解酶。接下来，研究团队计划对酶的结构进行更多调整，进一步提高其催化效率，使其更加接近实际应用。

由此，这项研究突破传统方法的局限，展示了结合深度学习的酶从头设计策略。我们期待，未来该策略将推广至更复杂的多步催化反应，并在生物催化、药物开发及合成生物学等领域实现广泛应用。

参考资料：

[1] Lauko, A. et al. Computational design of serine hydrolases. Science (2025). https://doi.org/10.1126/science.adu2454

[2] Scientists use AI to design life-like enzymes from scratch. Retrieved on Feb 14 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-00488-3

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