FDA《眼用外用制剂的质量考量》简介

美国FDA于2023年12月发布了《眼用外用制剂的质量考量》（Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products）。该指导原则根据现代科技发展及国际医药监管趋势，对局部眼用制剂（如凝胶、软膏、乳膏及溶液剂、悬浮剂、乳剂等）的质量管理提出了要求。对比我国在2023年2月发布的《溶液型滴眼液仿制药药学研究技术指导原则》，FDA的这个指导原则对质量要求讲得更细更具体，非常值得参考。

该问大意总结如下：

一、微生物

所有局部眼用制剂均应符合无菌性要求，生产过程应严格遵守当前的无菌药品生产质量操作规范（cGMP）及无菌生产确认规范，以保障药品无菌性。

对于非一次性使用的多剂量眼用制剂，如无固有抗菌特性，则应在配方中添加适量防腐剂。无论制剂是否含有防腐剂，生产企业均应进行严格设计的抑菌效力试验，并确保其在整个储存期间的有效性。

不推荐在局部眼用制剂中使用硫酸银或其他含银化合物作为防腐剂，因其直接接触眼部可能引发安全性问题，如银中毒等。

二、理化性质

对于采用不透明包装的局部眼用制剂，应采取适当的技术手段（如X光光谱法）或进行破坏性测试，以确保可视微粒物质的大小在可接受范围内。

三、包材相容性

1.局部眼用制剂应评估容器封闭系统对药品可提取物与可淋洗物的影响。实施试验时，应考虑直接包装与间接包装中的一级、二级和三级包装，包括标签成分。对于使用玻璃材质容器的药品，相较于塑料材质，其相关风险较低。

四、不纯物与降解产物

1. **化学药品局部眼用制剂**的单一非特定降解产物，建议阈值不同于ICH Q3B(R2)提出的建议阈值。对于局部眼用制剂的单一非特定降解产物建议阈值详述如下：

2. **生物药品局部眼用制剂**的降解产物或成品不纯物，在放行和储存时应通过特定的允收标准进行控制。这些允收标准根据关键临床试验的历史数据范围制定。部分局部眼用生物制剂含有具生物活性的产物相关活性成分，对这些成分逐一进行定量在技术上并非完全可行，因此局部眼用生物制剂的不纯物考量应包括产物相关活性成分、降解产物与产物相关不纯物，规格应针对可反映产物相关活性成分与产物相关不纯物之混合物的属性（如电荷变异概况图谱）建立管控项目。

五、体外药物释放/溶解试验

1.局部眼用制剂的 药物释放速率 或程度是反映配方与生产过程变异及确保品质一致性的重要品质控制标准。对于某些剂型（如悬浮剂、乳剂、半固体剂型），申请者可考虑将体外药物溶解与释放试验作为品质控制策略的一部分。其他方法，如对配方与生产过程变异敏感的一个或多个关键品质属性（CQA）进行控制，亦可被接受。

六、容器封闭系统及药 物投递/剂量调节的考量

设计这类制剂的容器封闭系统时，应考虑包括防篡改包装、尖端设计、扭矩规范及瓶盖颜色代码等方面。

七、稳定性的考量

申请者应执行水分流失试验，以评估半透性容器封闭系统的湿透特性及间接包装的保护能力。

建议研究由三个循环组成，在冷冻温度（-20°C至0°C）和常温（25°C至35°C）之间循环，至少累计三天。在整个研究过程中应定期进行检测，预定的所有循环结束时亦应进行检测。应对所有样品的品质属性进行分析，并与对照组进行比较。