早期乳腺癌

本研究旨在通过对比A和A+F探讨雌激素完全阻断是否能避免辅助AI治疗耐药。

绝经后+HER2-EBC患者按1:1随机接受5年A或A+F（A+F250mg/4周同时联用3年序贯2年A）。患者根据既往是否化疗、淋巴结阳性个数（1/1-3/≥4）、HR状态（ER+PR+或ER+PR-或ER-PR+）及肿瘤部位分层。主要目标是DFS。若预期达到5年DFS绝对增长3%（90%A，93%A+F）要求可评估样本量为2716。

2008年1月-2010年6月期间，分别有437名患者入组A组，435名患者入组A+F组。组间基线基本平衡。中位年龄62岁，N0占46.9%，ER+PR+89.5%，无化疗史68.2%。A和F的中位相对剂量密度分别为99%和81%。A组和A+F组最相关的2-3级毒性反应（>5%）包括高血压（13.2%和9.9%）、疲乏（5.2%和11.8%）、LDL胆固醇水平升高（9.4%和5.3%）、骨质疏松（5.5%和6.9%）、骨骼肌肉/关节痛（26.3%和29.4%）。中位随访时间6.3年后，总的5年DFS为90.99%（A90.77%，A+F91.25%，P=0.357）。9.4%患者出现BC复发（A10.5%，A+F8.3%）,4.3%患者出现第二肿瘤（A2.9%，A+F4.6%）。结果未达到预期生存率及乳腺癌特异生存率。

GEICAM/2006-10试验不能证实辅助A+F相对于A单药带来更大的无病生存获益。

HERA试验中，24%患者接受1年辅助曲妥珠单抗治疗后在第11年随访时出现复发。ExteNET试验2年随访结果显示辅助T后，1年来那替尼与安慰剂相比，能显著改善HER2+早期乳腺癌患者的iDFS（HR0.67,95%CI0.50-0.91，p=0.0091）【Chan et al. Lancet Oncol 2016】。此次是5年随访结果发布。

ExteNet是一项国际多中心随机双盲安慰剂对照的III期临床试验。患者随机接受口服来那替尼240mg/d或安慰剂1年。计划通过意向治疗（ITT）分析评估5年随访数据。

ITT人群包括2840名患者（来那替尼n=1420；安慰剂n=1420）。52名患者在头两年随访中死亡。更新数据如下表。次要疗效终点指标与早期分析结果相符。

辅助T治疗后序贯1年来那替尼可显著改善HER2+EBC患者的5年IDFS，疗效持续。根据不同治疗方案分层分析显示HR+HER2+患者获益更大。OS数据尚待公布。

pT1abN0乳腺癌总体复发风险低因此相关辅助系统治疗一直存在争议。识别辅助治疗获益亚组的最佳工具目前仍空缺。

MINDACT试验中pT1abN0患者均接受了基因G（MammaPrint^®）和临床C（Adjuvant！修改版）复发风险评估。G&C均低风险者则免去化疗（CT），G&C均高风险者建议CT。G&C不相符者根据G或C评估结果随机接受化疗或免去化疗。本次我们报道了这类患者5年无远处转移生存率（DMFS）、无远处转移间隔时长（DMFI）及OS等数据。

MINDACT试验中纳入了12.3%（826/6693）pT1abN0患者。大于60岁者占37.5%，绝经后患者占63.6%。727/826标本有中心病理评估；浸润性导管癌80.5%，ER+91.1%，HER2+6.3%，肿瘤3级11.1%。根据IHC分子分型：luminial A型58.6%，luminial B型26.5%，luminial/HER2+5.2%，HER2+1.1%，HR-HER2-5.1%。几乎所有患者属于临床低风险（CL；99.3%），CL /GL 75.5%，CL/GH23.7%，CH/GH 0，缺失1。接受或拒绝化疗的CL/GH pT1abN0患者5年DMFS分别是97.3%和91.4%，5年DMFI和OS分别是98.8%vs.98.5以及91.4%vs.95.8%。

对于T1abN0肿瘤可以通过肿瘤生物学特性决定是否辅助化疗。23.7%临床低危但基因高危的小肿瘤患者可从化疗获益。 

已证实ABP980与曲妥珠单抗（TRAS）在分解、功能和药动力学等方面相仿。本次是两者的初步疗效分析结果报道。

该随机对中心双盲试验的目的旨在对比HER2+早期乳腺癌患者使用ABP980或TRAS后的pCR。只有完成整个蒽环类方案化疗后的患者才能按1:1随机接受ABP980或TRAS联合紫杉醇Q3W/4周。主要终点包括原发灶及腋窝淋巴结pCR的风险差异性（RD）和风险比（RR）。如果RD和RR的双边90%CI在-13%~13%生物等效性范围内则认为两者临床疗效相仿。次要终点是安全性。

招募了827名患者，其中725名患者随机接受ABP980（n=364）和TRAS（n=361）。pCR可评估样本量为696（ABP980n=358；TRASn=338）。局部评估结果显示ABP980组和TRAS组的pCR分别为48.0%和40.5%。pCR的RD和RR分别是7.3%（90%CI：1.2%，13.4%）和1.19（90%CI：1.033,1.366）。中心独立评估结果是两组pCR分别是47.8%和41.8%，RD和RR分别是5.8%（90%CI：-0.5,12.0%）和1.14（90%CI：0.993,1.312）。≥1不良事件（AE）发生率分别是80.2%（ABP980）和79.5%（TRAS），≥3级AE分别是14.8%和14.1%。最常见AEs（ABP980 vs.TRAS）包括关节痛（17.3%vs.15.2%）、虚弱（14.8%vs.16.3%）、中性粒细胞减少（14.6%vs.12.5%）、周围神经病变（13.7%vs.11.9%）及贫血（11.0%vs.10.2%）。

新辅助ABP980和TRAS临床疗效相当，进一步证实了两者疗效和安全性相当。

本次研究旨在评估两者疗效和安全性。

549名HER2+EBC患者随机接受CT-P6（n=271）或曲妥珠单抗（n=278）联合多西他赛（第1-4周期）序贯5-Fu、表柔比星和环磷酰胺（第5-8周期）。两者首次剂量8mg/kg,随后6mg/kg，Q3w。手术后，患者继续CT-P6或曲妥珠单抗单药10个周期。主要终点是pCR，次要终点是总反应率（ORR）、PK、PD和安全性。

CT-P6组和曲妥珠单抗组的pCR分别是46.8%和50.4%，PPS和ITT分析中组间差异的95%CI在等效范围内（±0.15）。超过1年治疗后的严重不良事件≥1的发生率分别是7.4%和11.9%。6名患者（两组各3名患者）因LVEF显著下降退出。注射相关不良反应发生率分别是11.4%和10.4%。                                      

本研究证实CT-P6和曲妥珠单抗等效。新辅助或辅助CT-P6的安全性与曲妥珠单抗类似。 

既往研究证实，就乳房pCR（bpCR）而言，SB3生物仿制剂与曲妥珠单抗（TRZ）等效。本次报道两者1年的安全性、免疫源性、无事件生存率（EFS）和OS结果。

比较新辅助8个周期的SB3或TRZ同时联用化疗（多西他赛4周期序贯4周期5-FU+表柔比星+环磷酰胺）。术后，患者随机使用10周期SB3或TRZ。主要终点是bpRC，次要终点是新辅助及辅助阶段的安全性、免疫源性、EFS和OS。

875名患者参加随机分配，中位随访时长是438天，765名患者完成辅助治疗（SB3，n=381；TRZ，n=384）。组间治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率详见下表。新辅助阶段最常见的TEAEs包括脱发、中性粒细胞减少和恶心，辅助阶段则常见放疗相关皮损、操作相关疼痛和疲乏。SB3组和TRZ组的EFS分别是92.2%和91.6%。共6个死亡事件（SB3，n=1；TRZ，n=5）。两药的免疫源性均较低，无差异，抗药抗体阳性比例均为0.7%。

SB3和TRZ1年的安全性、免疫源性和生存预后无差异，证实两者的生物相仿性。

本研究旨在对比新辅助曲妥珠单抗的生物仿制剂PF-05280014或欧盟来源的曲妥珠单抗（trastuzumab-EU）联合D+C于可手术HER2+乳腺癌中的疗效、安全性、免疫源性及药物动力学（PK）。

226名患者根据肿瘤体积、HR状态按1:1随机分为PF-05280014组和trastuzumab-EU组（首次8mg/kg,随后6mg/kg），两组均联合D（75mg/m2）和C（AUC=6），Q3w，共6周期。以第5周期Ctrough（第6周期治疗前）>20μng/ml的比例评估PF-05280014是否不亚于trastuzumab-EU。通过pCR（新辅助治疗后乳房及淋巴结中不存在浸润成分）和客观反应率（ORR）评估两者的疗效。

PF-05280014组和trastuzumab-EU组第5周期Ctrough>20μng/ml的比例分别是92.1%和93.3%。组间95%CI（-8.02%-6.49%）下限高于非劣效边界值（-12.5%）。两组pCR分别是47.0%和50.0%。中心影响评估的ORR分别是88.1%和82.0%。3-4级全因治疗相关不良事件发生率分别是38.1%和45.5%。两组的抗药抗体滴度阳性率分别是0和0.89%（n=1）。

PF-05280014在疗效、安全性和免疫源性方面与trastuzumab-EU等效，PK不亚于后者。另一个研究（NCT01989676）是比较一线PF-05280014和 trastuzumab-EU联合多西他赛治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效和安全性。

HER2+早期乳腺癌患者接受以抗HER2治疗为基础的化疗后出现TILs数目增加，提示pCR和预后好。关于单纯新辅助HER2靶向治疗TILS的改变与乳房pCR（pCRB）的相关性目前仍是未知之数。

前瞻性研究PAMELA试验旨在评估PAM50固有分型（IS）预测新辅助拉帕替尼+曲妥珠单抗（若HR+则联合内分泌治疗）后pCRB的能力。以连续变量及分类变量（TILs<50%为低水平，>50%为高水平）表示的TILs水平变化与pCRB相关。

入组151名患者，其中治疗前（BS）TILs可评估样本量为148，治疗第15天(D15)时样本量为134。治疗前，TILs中位水平是10%（5-20）。根据IS分布的中位TILs：HER2-E（10%）、luminal A（7.5%）、luminal B（5%）、基底样型（5%）（p=0.02）。HR-肿瘤（10%，1-20）的TILs水平高于HR+肿瘤（5%，1-20），尽管无统计学意义（p=0.07）。TILs高水平组和低水平组的pCRB分别是58.3%和27.2%（p=0.03）。单因素分析显示，治疗前TILs水平与pCR相关。D15时中位TILs水平为15%（5-30），不同IS分型中均有上升（p<0.01）。D15使各IS分型的TILs水平分布：HER2-E（20%）、luminal A（10%）、luminal B（7.5%）、基底样型（20%）、正常腺体型（10%）（p=0.37）。TILs高水平组和低水平组的pCRB分别是65%和21.1%（p<0.01）。当TILs水平以连续变量分析示，D15时TILs高水平及治疗后出现TILs水平改变与高pCRB相关，与HR状态及IS分型无关（p<0.01）。对于HR-或HR+亚型患者D15的TILs水平均与pCR显著相关。

D15出现的TILs是HER2+早期乳腺癌患者新辅助HER2靶向治疗零化疗方案后pCRB的独立预测因素。 

通过临床特征判断eBC患者是否需要辅助化疗的方法不能准确识别高复发风险人群。USO01062III期试验纳入了2611名临床高危患者，复发率为13%。通过比较有无复发患者肿瘤的基因突变情况，可能会发现复发相关的突变基因，识别高危人群。目前对TNBC基因表达知之甚少，NGS可能有助于发现新的治疗方案。

USO01062研究结果显示增加辅助卡培他滨未带来获益（O’Shaughnessy J.et al.2015）。从该研究1181份肿瘤标本中提取DNA和RNA，用FoundationOne^®靶向NGS检测145名获得DFS患者及146名基线匹配无DFS患者的基因表达。既往基因表达情况用乳腺癌特异的800基因组检测（Wilson T.R.et al. 2016）。

针对各IHC分子分型的体细胞基因突变分析显示ATM、ERCC4和IGF2R等基因突变提示高危HR+乳腺癌，MAP3K1、RPTOR和LYN基因突变提示高危TNBC。肿瘤突变负荷（TMB）分析显示TNBC负荷最大，与临床预后、PDL1和CD8基因表达均无相关性。TNBC的分子分型（Lehmann B.D.et al.2011）均具有各自不同的驱动基因，如TP53和MYC突变最常见于BL1和BL2分型。TP53、CREBBP和BRCA1突变见于IM分型。PIK3CA和PTEN突变见于LAR分型。

TMB不是预后因素且与PDL1或CD8基因表达不相关，表明TMB不能作为识别TNBC免疫激活亚型的因素。TNBC分子分型均有不同的驱动基因，表明不同亚型均存在基因异质性。对比有无DFS患者的基因突变情况可能识别出高危人群。

2004年，RASTER试验利用70基因标记MammaPrint^®(MP)预测乳腺癌（BC）远处复发风险。患者（cT1-3N0M0）及其医生根据丹麦临床指南及MP结果决策是否辅助系统治疗（AST）。5年随访结果显示MP（Drukker，Int J Cancer，2013）具有预后预测价值。本次公布10年随访结果。

427名患者年龄<61岁，10年生存数据齐全。本次分析中，临床高危或低危风险根据Adjuvant！Online修正版（Cardoso，N EngL J Med，2016）评定。对比不同复发风险（根据MP和临床评定）亚组间10年无远处复发率（DRFI）。

MP和Adjuvant！Online评定的基因低危和临床低危比例分别是51.4%和57%。基因低危和高危人群10年DRFI分别为93.7%和86.8%，而临床低危和高危人群的10年DRFI分别是91.7%和88.2%。临床低危且基因低危患者10年DRFI为94.4%，其中仅有11.6%患者接受AST。临床低危/基因高危组10年DRFI为88.5%，>90%患者接受AST。临床高危/基因低危组及临床高危/基因高危组的10年DRFI分别是90.9%和87.3%。基因高危和基因低危的ER+BC患者10年DRFI分别是87.3%和90.9%，而临床高危和临床低危的ER+BC患者10年DRFI粉笔是91.9%%和91.6%。

MP低危患者免去化疗，10年DRFI非常好，证实了MP的预后预测价值。对于临床高危患者，MP可甄别出10.8%基因低危患者，若ER+则可免去化疗。与基因风险评估相比，临床风险评估无法区分临床高低危ER+BC患者的生存获益。

对于绝经前HER2+EBC患者，TIA与预后相关性、曲妥珠单抗（T）和拉帕替尼（L）的性腺毒性目前仍是未知。本研究旨在探索TIA的预后预测价值以及T或/和L与TIA相关性。

ALTTO研究是国际开放随机III期试验，纳入HER2+EBC患者，随机分配到4个辅助抗HER2组：单T、单L、T序贯L、T+L。在随机分配时及治疗第37周评估所有患者的绝经状态。在随机分配时我们仅挑选绝经前患者，本研究旨在探讨HR+及HR-EBC患者的TIA是否与DFS和OS相关以及导致TIA的风险因素。

本次分析纳入了2862名患者。中位年龄43岁。59%为HR+EBC患者。出现TIA的HR+HER2+EBC患者DFS和OS均优于无TIA者。对于HR-HER2+EBC患者，有无TIA与DFS和OS均无相关性。4个治疗组间的TIA发生率无差异。年龄增加（p<0.001）、紫杉类+蒽环类化疗方案(p<0.001)、辅助内分泌治疗(p<0.001)均增加TIA风险。

对于绝经前HR+HER2+EBC患者，TIA带来显著生存获益。抗HER2药物与TIA发生风险无相关性。该结果对于肿瘤病人生育策略指导具有重要意义，支持辅助卵巢功能抑制用于HR+HER2+RBC患者。

探索新辅助化疗联合抗HER2治疗是否能提高pCR具有重要意义。本研究探讨T-DM1、帕妥株单抗及根据治疗反应调整的治疗方案于HER2+原发乳腺癌（cT1c-T3，cN0-N1，M0，T≤7cm）中的疗效。

本研究旨在评估3个方案的疗效和安全性：A)TCbHP6周方案；B）TCbHP4周期序贯4周期T-DM1+P；C）6周期T-DM1+P：4周期治疗显效者再增加周期T-DM1+P（C1），无效者改为4周期CEF（C2）（表）。治疗显效标准：肿瘤体积（MRI）缩小≥30%，粗针穿刺活检是Ki67≤10%或无残存肿瘤细胞。ER+患者同时接受内分泌治疗及T-DM1+P。中心实验室测定HER2、ER状态及Ki-67值。主要终点为pCR率（yT0-is，yN0）。次要终点是安全性、ORR、保乳率。

共纳入206名患者。各组患者基线资料相当（中位年龄53.0岁，绝经后患者比例53.9%，T2比例70.6%，中位肿瘤体积26mm，N0比例63.2%，ER+比例57.8%）。79.2%C组病人因疗效显著继续T-DM1+P方案。A、B、C组的pCR率分别是56.9%、71.2%和57.4%。探索性分析显示对于ER+患者，B、C1方案pCR率高于A方案，对ER-患者，三种方案的pCR率无差异。各组间的次要终点无差异。各组的药物相关严重不良事件发生情况无差异，无患者因不良事件终止治疗。值得一提的是：C1方案的药物相关脱发（5.0%vs。81%-94%）、粒细胞减少性发热（0%vs.15%-33%）发生率均低于A、B、C2方案。

标准TCbHP方案+T-DM1+P可能优于TCbHp方案。与TCbHP方案相比，个体化T-DM1+P方案疗效相当、毒性更低。

乳腺癌（BC）脑转移（BCBM）是导致并发症及降低总体生存率的主要因素。假设有一个临床风险预测模型可以预测BCBM，甄别出BCBM高风险的早期BC人群，开展预防性研究。

回顾性分析1997-2014年在MD Anderson癌症中心确诊早期乳腺癌并接受治疗的患者的资料。将患者年龄、HER2状态、HR状态、肿瘤组织学、分级和分期、绝经状态、脉管及淋巴管浸润等临床病理因素纳入多因素Cox比例风险回归模型进行分析。

共收集15164名患者资料，按2:1随机分为模型建立组（n=10026）及验证组（n=5138），两组分别有317和133名患者出现BCBM。模型建立组中，10年预估脑转移风险为4.2%。年轻、HER2-、HR-、高级别肿瘤、肿瘤分期高均是BCBM独立风险因素。在验证组，风险预测模型的预估Harrell‘s一致性指数为81%。根据模型，验证组中10%为高危患者，10年脑转移风险为15%。

早期BC的脑转移风险预测模型的作用：（1）可识别BCBM相关的临床风险因素；（2）利用这些风险因素计算出每个个体BCBM风险值；（3）选出BCBM高危人群优先进入预防性试验。

研究癌症的随机对照试验（RCT）中，终点指标除了OS，利用其他指标如DFS作为主要研究终点日益增加。这是由于减少样本量、缩短试验时间、降低成本所需。但这需要通过严格验证才能作为OS的替代终点。对于乳腺癌辅助治疗中，碍于整合资料有限，仅有部分研究评估OS的替代终点。本次荟萃分析的目的在于此。

根据5个III试验的荟萃分析，我们评估了4个OS的替代终点：无复发生存率（RFS）、浸润癌DFS、局部区域RFS及远处DFS。患者个体层面，我们通过连接函数评估各替代终点与OS的相关性。试验层面，我们通过线性回归模型及Burzykowski、Molenbergh和Buyse三人提出两步法研究各替代终点与OS的相关性。

综合5个RCT共11676名患者数据，患者个体层面每个替代终点均与OS高度相关（r≥0.98）。试验层面，与其他替代终点相比，浸润性DFS与OS的相关性更高（R2WLR=0.78；R22SM=0.87）。

这是首个荟萃分析从患者个体层面评估乳腺癌辅助治疗后OS的替代终点。结果提示上述的结局指标均可作为OS的候选替代终点，但仍需通过大型试验改善我们的模型在试验层面的估算精确度。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中具有侵袭性的亚型，需要预测生物标记物评估新辅助化疗（NACT）治疗反应。本研究旨在评估TNBC4型法对新辅助卡铂+多西他赛（TCb）治疗TNBC疗效的预测价值。

本研究为非随机试验（NCT01560663），入组的I-III期TNBC患者（ER和PR<1%,HER2-）接受新辅助卡铂（AUC=6）和多西他赛75mg/m2,Q3W。pCR定义为乳房及腋窝淋巴结中无浸润癌残留（ypT0/isypN0）。肿瘤肿瘤负荷法（RCB）（Symmans et al 2007）评估残留病灶。从石蜡包埋的粗针穿刺标本中提取mRNA进行测序，测序结果上传到TNBC4型法在线工具（http://cbc.mc.vanderbilt.edu/tnbc）。

纳入了121名患者，其中94名患者RNA测序数据可用。确诊时中位年龄51岁，淋巴结受累69.1%，II期和III期病例分别为52.1%和46.8%。pCR和病理缓解显著率（pCR或RCBI）分别为44.7%和56.4%。TNBC4型比例分别是：34.0%BL1、20.2%BL2、23.4%M和14.9%LAR。另外7.4%归类为ER+。BL1与确诊时年轻、高Ki-67值相关。TNBC4型法与NACT反应显著相关（p=0.027），在包含肿瘤体积和淋巴结状态的多因素分析中，BL1患者pCR率（65.6%）最高，其次是BL2（47.2%）。相反，LAR（21.4%）和ER+（14.3%）患者pCR率最低。LAR/BL1、M/BL1的pCR率OR值分别是0.14和0.30（p<0.05）。

TNBC4型法可有效预测TNBC患者新辅助TCb治疗反应，BL1亚型反应最佳，LAR亚型反应最差。

GeparSixto试验显示蒽环+紫杉类新辅助化疗方案中加入卡铂（Cb）可改善TNBC患者pCR（ypT0ypN0）率，并转化为早期DFS改善。但对于HER2+乳腺癌患者，加入Cb后，pCR和DFS并未改善。本次报道远期生存分析结果。

GeparSixto试验中，患者接受18周期的紫杉醇（80mg/m2）Q1w+非脂质体多柔吡星(NPLD,20mg/m2) Q1w (PM)+贝伐单抗15mg/kgQ3w(TNBC)或曲妥珠单抗6/8mg/kgQ3w+拉帕替尼750mg/d(HER2+)。595名患者按1:1同时随机进入Cb 组AUC1.5-2.0Q1w（调整样本量至330使AUC降至1.5）和无Cb组，并根据HER2+和TNBC分层。主要终点是pCR（ypT0ypN0）。DFS、远侧DFS（DDFS）、无局部区域复发生存率（LRRFS）和OS为次要终点。

中位随访时间47.3个月，PMCb组和PM组的DFS无统计学差异。TNBC患者接受PMCb方案后DFS和DDFS显著提高。Cb加入带来的获益未见于HER2+患者。TNBC患者OS曲线有改善趋势。有无卡铂组的OS无显著差异。多因素分析提示pCR是DFS、DDFS和OS的独立预测因素。

远期生存分析结果支持TNBC患者使用含Cb的新辅助方案。pCR对DFS和OS有较强的预测价值。

28个肿瘤相关临床试验招募患者

点击下方图片即可查看详情