*仅供医学专业人士阅读参考
奇点糕一直觉得，癌细胞和武侠小说里的反派最神似的地方，就是专走旁门左道，特别是在自己野蛮生长和对抗免疫系统时，各种稀奇古怪的招数都能掏出来，但纵然是奇点糕已经见得多了，看到今天《自然》刊发的一篇最新论文标题，还是要狠狠揉两下眼睛确认不是幻觉：啥玩意儿？小细胞肺癌（SCLC）有生物电信号层面的兴奋性？你以为你是神经元吗？
没错，论文的发现就是这么震撼：
英国弗朗西斯·克里克研究所李力恩（Leanne Li）实验室与麻省理工学院科赫综合肿瘤研究所等知名机构研究者合作揭示，SCLC中的主要细胞类别——神经内分泌样细胞（NE Cells）与绝大多数癌细胞不同，竟然能像神经元一样产生动作电位，乃至在肿瘤内自行构建电信号网络，以电信号来直接增强自身的恶性程度和远处转移能力，这样的发现不仅在SCLC领域，在整个癌症科研中都是相当颠覆认知的[1]！
研究同时发现，
电信号也改变了神经内分泌样细胞的代谢模式，使它们对ATP具有极高的需求，表现为氧化磷酸化（OXPHOS）速率大幅上升，而SCLC中的另一大类主要细胞，即非神经内分泌样细胞则会通过分泌大量乳酸，满足神经内分泌样细胞的代谢需求，二者之间形成了类似神经元和星形胶质细胞一样的关系，属实是狼狈为奸，太可恶了啊。
论文首页截图
对SCLC有所了解的朋友们应该知道，它既是肺癌也是一种神经内分泌癌，名字里就带了神经两个字，且一般认为是SCLC起源的肺神经内分泌细胞（PNECs），还真就被证实具有电信号活性，所以早些年确实有一些研究显示，少数SCLC细胞可能也有电信号活性。但在传统认知里，绝大多数癌细胞确实对电信号没什么兴奋性，就算少数细胞能响应电信号，由于肿瘤内异质性，它们的响应对癌症发生发展可能也没什么影响。
只能说，传统认知确实该被颠覆了。研究者们首先比对了SCLC中神经内分泌样细胞和非神经内分泌样细胞的基因表达差异，发现前者存在突触信号转录组特征的显著富集，而且这种相似性不只是徒有其表：
膜片钳（Patch-clamp）电生理记录实验表明，神经内分泌样细胞确实有着与神经元类似的电兴奋性，能够产生动作电位，且该过程依赖于钠/钾离子电压门控通道
，可被钠离子通道抑制剂河豚毒素（TTX）抑制。
神经内分泌样细胞被证实具有电兴奋性，且可产生“钙波”
此外，神经内分泌样细胞还具有为负的静息膜电位（V
rest
），同样与神经元类似，细胞内则存在明显的钙离子瞬时波动，也提示它存在动作电位的发生，且邻近的神经内分泌样细胞也能接收到相应的“钙波”，这则表明动作电位的传递不通过突触接触进行。
接下来研究者们发现，诱发神经内分泌样细胞动作电位的神经递质是经典的乙酰胆碱（ACh），这就和既往研究中胆碱能信号参与SCLC发生发展[2]对上了，而且SCLC细胞自己就能合成和分泌ACh，自己做了自己电信号网络的主人。不过，ACh在人体内主要是副交感神经系统中的神经递质，而SCLC内的神经支配却与此并不完全吻合，即虽然早期肿瘤内有较多的胆碱能轴突，但晚期肿瘤内的神经支配和胆碱能轴突均有所减少。
SCLC内的胆碱能信号及相应轴突分布情况
具有电信号活性，确实增强了神经内分泌样细胞的恶性程度和远处转移能力，但这肯定也是有代价的，产生动作电位就要消耗大量的ATP，但大多数癌细胞采用的有氧糖酵解代谢模式并不能产生大量ATP
（代谢每个葡萄糖分子仅产生2分子ATP）
，因此研究者们推测，
神经内分泌样细胞肯定也有着不同的代谢表型，即更依赖能产生大量ATP的OXPHOS
（代谢每个葡萄糖分子可产生36分子ATP）
，而糖酵解能力相对偏弱。
为满足ATP高需求，神经内分泌样细胞更倾向于OXPHOS代谢
对神经内分泌样细胞代谢模式的分析结果也确实符合猜想，但代谢底物方面可就让人意外了：神经内分泌样细胞摄取葡萄糖的速率，明显低于非神经内分泌样细胞或其它类型肺癌细胞，说明还有其它的能量来源，也就是奇点糕一开始所说的，
非神经内分泌样细胞能通过分泌大量乳酸，满足神经内分泌样细胞的代谢需求，二者间形成了“代谢穿梭”（Metabolic Shuttle）
。
非神经内分泌样细胞通过“代谢穿梭”促癌
而且不得不说，非神经内分泌样细胞还真是当狗腿子上瘾，因为单独把它们分离出来时，即使具有相同的致癌基因突变，它们也不能成功定植在肝脏等部位实现远处转移，只有在神经内分泌样细胞存在时，它们才会对电信号促癌发挥支持作用。最后研究者们也证实，电信号的存在确实会直接增强神经内分泌样细胞的成瘤和远处转移能力，SCLC患者肿瘤内的相关标志物
（如ACh受体AChR、磷酸化CREB）
等水平也与患者预后显著相关。
电信号对SCLC进展和远处转移有明确的促进作用
都知道SCLC恶性程度高、易转移易复发，治疗难度超大，这回的发现算是补上了一块重要拼图，当然奇点糕更希望的是，这种发现能够尽快转化为临床治疗的突破，从电信号入手制住胡作非为的SCLC，或许就是SCLC治疗真正破局的关键点呢。在我们的《医学趋势30讲》里，也汇聚了不少肺癌精准治疗的最新进展，感兴趣的朋友们不妨来听听~
