Breakthrough｜曾春雨团队Circulation发文：心肌细胞可再生

心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病发病率和致死率高，且各种心脏疾病也不可避免地最后转归为心力衰竭。在心肌梗死、心力衰竭的发生发展过程中，心肌细胞的丢失是主要病理过程。传统认为，哺乳动物出生后心肌细胞的数目不再增加，成年心肌细胞作为终末分化细胞不具备再生能力，一旦损伤则永久丧失。目前的药物、介入支架、冠脉搭桥手术等临床治疗手段在一定程度上延缓了疾病的发生发展，但并不能逆转。而心肌细胞可再生使其出现希望。

课题组部分成员：一排左起：夏雪伟、曾春雨、王伟、李良鹏；二排左起：瞿爽、付文斌、兰聪、唐陆勋、廖巧

课题组在解决体外成年心肌细胞培养的关键技术后，利用活细胞工作站，直观地显示了心肌细胞分裂的全过程，并对其增殖分裂的机制展开研究。研究发现，在适当的条件诱导下，心肌细胞可具备较强的增殖能力，其增殖比率达到7.0％，比过往研究的0.5％提高了14倍。实验还发现，终末分化的双／多核心肌细胞与单核心肌细胞的增殖能力基本相似，改写了既往“只有极少数幼稚的单核心肌细胞有增殖可能”的观点。不止如此，在细胞实验和动物实验中进一步发现，这些终末分化心肌细胞是以“去分化—增殖—再分化”的过程再生出新的心肌细胞。

然而完成增殖并不等于完成再生，心肌细胞增殖后的大部分子代细胞的肌小节结构紊乱且无收缩功能，提示再分化环节出现障碍。那么如何赋予子代细胞获得心肌收缩功能？这就需要探明再分化机制并克服再分化障碍。课题组研究发现，邻近心肌细胞之间的钙信号传递在其中发挥重要的作用：钙瞬变通过细胞间缝隙连接从正常心肌细胞传入子代心肌细胞，激活其胞内钙离子依赖的信号通路（calcineurin-NFAT），从而启动其再分化过程。研究者还发现缺氧是把“双刃剑”，一方面缺氧促进心肌细胞去分化和增殖，但另一方面使缝隙连接蛋白Cx43去磷酸化而阻断缝隙连接，从而阻碍增殖后子代细胞的再分化。为此，他们采用一种耐缺氧的Cx43突变体，在不影响去分化、增殖的同时克服再分化障碍，从而完成再生，明显改善了心肌梗死动物的心脏功能。

曾春雨教授介绍，这一研究揭示“去分化—增殖—再分化”是成年心肌增殖的生物学特征和心肌内源性再生的重要途径，并探明了心肌再分化的具体分子机制。为临床促进心肌再生，治疗心肌梗死和心力衰竭带来曙光。