上海有机所何智涛课题组ACS Catal.：不饱和烃的氢烯氧基化反应探索

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-18 08:57

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导语

过渡金属催化的不对称 ƞ ³ -取代反应是构建手性不饱和片段的重要途径。 中国科学院上海有机所何智涛课题组 一直致力于过渡金属参与实现的非经典 ƞ ³ -取代反应的研究，并探索了一系列催化转化策略（ JACS, 2021 , 143 , 7285； Nat. Commun . 2021 , 12 , 5626; Nat. Synth. 2023 , 2 , 37; ACIE, 2023 , 62 , e202215568; JACS, 2023 , 145 , 3915; ACIE, 2023 , 62 , e202301556; ACIE , 2023 , 62 , e202307628; Nat. Commun . 2023 , 14 , 6303; ACIE , 2023 , 62 , e202314517; CCS Chem , 2024 , 10.31635/ccschem.024.202404296; Nat. Synth. 2024 , doi.org/10.1038/s44160-024-00555-z ）。在此基础上，何智涛课题组进一步拓展相关的策略应用，近日在国际知名化学期刊 ACS Catal. 上发表了题为 “Chemodivergent Tandem Hydroalkylation and Hydroalkenoxylation of Conjugated Enynes” 的研究论文（ ACS Catal. 2024 , 14 , 9742）。该工作建立了化学发散性的、共轭烯炔参与的氢烷基化和氢烯氧基化串联反应，同时也针对不对称氢烯氧基化历程进行了初步探索。

成果

钯催化不饱和烃（共轭二烯、联烯、炔烃、共轭烯炔、非共轭烯炔、非共轭二烯等）的氢官能团化已成为构建 η ³ -烯丙基金属中间体的重要手段，可以实现不同类型的氢官能团化以构建多样的化学键，包括C-N、C-C、C-S、C-P、C-Si等。对于羰基化合物这样一类亲核试剂，一般存在烯醇的互变异构现象，理论上既可作为碳亲核试剂，也可作为氧亲核试剂。但由于烯醇的弱稳定性、烯醇氧的弱亲核性，羰基化合物倾向于作为碳亲核试剂而不是氧亲核试剂参与反应。因此，不饱和烃的氢烯氧基化反应一直是未被探索的（图1a）。作者设想通过分子内的限域空间和配体调控来影响羰基化合物的亲核位点，驱动发生更具挑战性的氢烯氧基化而非已知更有利的羰基α-位参与的氢烷基化途径。作者以共轭烯炔为底物，实现了钯催化的氢烷基化和氢烯氧基化反应的串联，并可以精准调控5- exo-trig 和6- endo-trig 两种氢烯氧基化反应过程。此外，在铑催化条件下，不对称氢烯氧基化反应的可行性也得到初步验证（图1b）。

图1 . 羰基化合物参与的氢官能团化反应（来源： ACS Catal. ）

作者利用Pd(PPh ₃ ) ₄ 作为催化剂，反应可以顺利发生氢烷基化和5- exo-trig 氢烯氧基化串联，高化学选择性地得到多取代氢化呋喃环结构。当利用Pd(allyl)Cl并结合DPEPhos类双膦配体时，反应以高的化学选择性得到多取代氢化吡喃环结构。两类转化过程都具有良好的反应活性及官能团兼容性（图2）。

图2 . 部分氢烷基化和氢烯氧基化串联反应的底物考察（来源： ACS Catal. ）

当作者进一步利用钯结合手性配体来探究实现相关的不对称氢烯氧基化反应时未能成功。于是，作者转向利用金属铑作为催化剂探索该不对称合成过程。以联烯作为反应底物，在铑和手性膦-氮双齿配体的催化下，反应能以中等的产率、高的对映选择性实现不对称氢烯氧基化反应（图3）。

图3 . 不对称氢烯氧基化反应的初步探索（来源： ACS Catal. ）

最后，作者进行了一系列机理实验，揭示了如下所示的可能机理历程。即：反应首先经历钯催化共轭烯炔的氢烷基化历程得到联烯中间体；然后，联烯中间体继续和钯氢作用，迁移插入形成烯丙基钯中间体；此时，由于底物构象和配体控制，会进一步发生分子内氢烯氧基化反应，从而得到氢化呋喃环产物，从而避免发生已知的分子内或分子间的第二次氢烷基化过程。作者还揭示了分子内配体到配体的氢转移（LLHT）可能为反应的决速步（图4）。

图4

上海有机所何智涛课题组ACS Catal.：不饱和烃的氢烯氧基化反应探索

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