《T细胞生物学》系列：第一章 CD4 T细胞分化和功能的转录程序

#分化中STAT家族

Th1: STAT4/STAT1 and STAT5

Th2: STAT5/STAT6

Th17: STAT3

Treg: STAT5

Tr1: STAT3/STAT1

Tfh: STAT3/STAT1

Th9: STAT5/STAT6 and STAT1

#CD4 T细胞亚群的主要转录因子

图注： 通过STAT蛋白的激活，微环境中存在的细胞因子决定了每个T细胞亚群中主要调控因子的表达。T-bet，GATA3，RORgt，Foxp3，Bcl6和PU.1分别是Th1，Th2，Th17，Treg，Tfh和Th9亚型的主要调控因子。这些因子不仅对转录程序朝向特定的T辅助亚型的方向至关重要，而且还限制了细胞极化向另一个亚型的情况。

T-Bet: Th1

Gata3: Th2

RORyt: Th17

Foxp3: Treg

Bcl6: Tfh

PU.1: Th9

#其他一些转录因子

Th1: IRF1, RUNX3, NFATC1

Th2: Gfi-1, IRF4, c-Maf, NLRP3, Batf, Nfatc2

Th17: IRF4/Batf, Gfi-1, RUNX, mtor, AhR, c-Maf, SOCS3, HIF1α

Treg: IRF4, Runx, Foxo, Blimp, Smad

Tr1: c-Maf, Ahr, Batf/IRF1, IRF4, HIF1α , Blimp-1, Eomes

Tfh: AscI2, TCF-1, LEF-1, Foxp1, BATF1, c-Maf, IRF4

Th9: IRF4, Batf, lrf8, ETV5, mTORc2, Foxo1, IRF1, NFAT1

#它们的功能

Th1： 细胞介导的免疫应答

Th1细胞协调对细胞内病原体（如病毒、细菌或肿瘤抗原）的细胞介导免疫应答。它们通过分泌的细胞因子间接发挥作用。Th1分泌的IFNg激活NK细胞，刺激树突状细胞的成熟，并支持巨噬细胞的吞噬和杀菌功能。IFNγ还导致抗原呈递细胞表面的MHCI分子增加，改善了抗原呈递给CD8 T淋巴细胞的过程。它们分泌的IL-2参与了细胞毒性CD8 T淋巴细胞的增殖和获得记忆表型。Th1细胞在帮助CD8 T细胞方面发挥着关键作用。通过招募和激活CD8和NK T细胞的能力，Th1细胞促进抗肿瘤免疫应答。然而，Th1应答可能导致组织免疫病理性损伤，特别是在慢性感染存在的情况下。这种淋巴细胞亚型与许多慢性炎症性疾病（如多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病和类风湿性关节炎）相关联。同样，移植物受体对移植物的未加控制的Th1应答是成功移植的主要障碍之一。

Th2 : 体液免疫应答

Th2细胞通过与分泌抗体或先天免疫细胞效应子的B淋巴细胞合作，指导针对细胞外病原体（寄生虫、细菌、毒素）的体液应答。IL-4和IL-5对B淋巴细胞产生的IgE特别重要。这些分泌的IgE将被肥大细胞和嗜碱性多核细胞表面的Fc受体识别，导致它们的激活。此外，IL-13是导致蠕虫排出和与哮喘病理相关的气道过敏的细胞因子。Th2细胞在哮喘和其他过敏病理的诱导和持续中起着重要作用。IL-5和IL-9促进嗜酸细胞和肥大细胞的招募。IL-4和IL-13可能还具有促动脉粥样硬化斑块形成的作用。Th2细胞和IL-4倾向于通过IL-4对癌细胞的直接作用或通过抑制细胞免疫来促进肿瘤生长。

Th17: 真菌和细菌的防御

Th17细胞具有明显的炎症特性，以前被归因于Th1应答，其根源于它们分泌高度促炎细胞因子IL-17A的能力。Th17细胞参与抗细胞外病原体和真菌细菌的防御。它们特别有助于中性粒细胞在感染部位的招募和激活。Th17细胞对某些病原体的清除功能需要大量的炎症反应。IL-22参与了这一反应，并通过促进抗菌肽的分泌和促进屏障自我更新来增强宿主防御。IL-21具有多效性：它激活NK细胞和T淋巴细胞，并支持B淋巴细胞向效应器和记忆细胞的分化。IL-17诱导炎症细胞因子（如IL-6、IL-1、TNFa）的产生，并通过血管内皮生长因子促进血管生成。

Th17也是自身免疫病理的主要效应细胞，如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和慢性炎症性肠病。Th17通过招募髓样细胞和通过促血管生成分泌促进基质反应来促进局部炎症。Th17细胞在抗肿瘤免疫中起着有争议的作用。一方面，Th17细胞促进肿瘤进展。首先，IL-17刺激血管生成因子的产生，有利于形成供给肿瘤的血管网络。此外，在IL-6和TGF-b的存在下分化，Th17细胞分泌IL-10，一种免疫抑制性细胞因子。此外，这些Th17细胞在表面表达CD39和CD73外切核苷酸酶，负责产生免疫抑制性腺苷。

相反，Th17细胞可能具有强大的抗肿瘤活性，特别是通过促进Th1、T CD8和NK细胞的浸润，但也通过它们分化为产生IFNγ的细胞的能力。

Treg: 稳态和免疫耐受

调节性T细胞参与维持细胞稳态和免疫耐受。有许多调节性T细胞亚型，虽然它们的生物学、细胞因子和抑制机制可能不同，但所有这些亚型都参与调节免疫应答的共同功能。Treg细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子如TGF-b、IL-10或IL-35来执行其功能。这些细胞还能够通过释放粒酶和穿孔素来引发效应T细胞或抗原呈递细胞的溶解作用。此外，Treg细胞在表面具有高水平的CD39和CD73表达。这些外切核苷酸酶参与产生免疫抑制性腺苷，诱导T细胞耐受。最后，调节性T细胞直接调节抗原呈递细胞的成熟和功能。Treg在表面表达抑制性分子如LAG3，能够与MHC-II结合，限制效应T细胞的活化。CTLA4及其与B7配体的结合也在调节免疫应答中起重要作用。此外，CTLA4/B7结合还通过DCs诱导色氨酸2,3-双加氧酶的激活，限制色氨酸的可及性，从而限制效应T细胞的活化。

调节性T细胞发育缺陷有助于自身免疫疾病、过敏或移植物排斥的发展。在清除病原体后，Treg细胞限制炎症反应，并抑制Th1、NK和巨噬细胞活性，从而限制炎症引起的组织损伤。IL-10与TGF-b的协同作用通过抑制IgE产生来减少过敏反应。Treg细胞的激活是在自身免疫疾病（如糖尿病或多发性硬化症）中启动耐受的首选目标。

相反，这些细胞的异常发育限制了抗病毒或抗肿瘤的免疫应答。它们的免疫抑制能力倾向于促进许多肿瘤亚型的生长。然而，在一些癌症模型中，它们抑制Th17依赖的炎症反应的能力可能是一个良好的预后。

TFh: B淋巴细胞成熟