“醉”译献 | 围手术期利多卡因

利多卡因是一种单羧酸酰胺，分子式为C14H22N2O。它是一种白色结晶粉末，由N,N-二乙基甘氨酸和2,6-二甲基苯胺的缩合反应生成。其化学结构包括一个与芳香环和氨基团连接的烷基链（如图所示）。

局部麻醉药主要通过阻断神经膜上的电压门控钠通道来发挥作用。电压门控钠通道是由α和β亚基组成的复杂跨膜蛋白。局部麻醉药的主要结合位点是位于细胞膜内表面（细胞质内）的α亚基。在生理条件下，钠通道有三种状态：静息、开放（激活）和失活。局部麻醉药对开放或失活的钠通道状态具有更高的亲和力。当局部麻醉药被给药时，其非电离的脂溶性形式通过磷脂神经膜扩散进入细胞。在轴质内，局部麻醉药部分电离，且一部分仍保持非电离状态。电离形式被困在细胞质中，并与开放和失活的钠通道在浓度依赖的方式下可逆地结合。这阻止了神经的进一步去极化，因为它通过这些通道阻止了钠离子的流入。

每种局部麻醉药在起效速度、效力和持续时间方面都有些许不同，这取决于每种分子的不同特性。局部麻醉药的起效速度取决于其pKa值，这决定了在给定pH值下电离和非电离形式的比例。效力和作用持续时间分别取决于分子的脂溶性和蛋白质结合特性。利多卡因的这些特性列在表1中。

吸收与分布

利多卡因与蛋白质的结合率为60%至80%，主要与α-1-酸糖蛋白结合。它能通过简单的被动扩散轻松穿过血脑屏障和胎盘，并且也会通过乳汁分泌。利多卡因的分布半衰期为5至8分钟，首先通过高灌注区域，如心脏、肺和肝脏，然后转移到灌注较少的区域，如肌肉和脂肪组织。分布容积范围为0.7至1.5 L/kg。在生理pH值7.4下，约25%的利多卡因保持非电离状态，这是由于其pKa值为7.8。

代谢与排泄

利多卡因的肝脏提取比率较高，为70%，因此其代谢主要取决于肝脏血流量，而不是肝脏的代谢能力。因此，充足的肝脏血流量对利多卡因的有效代谢至关重要。

利多卡因的主要代谢途径是氧化性N-去烷基化（占90%），生成活性代谢产物单乙基甘氨酰二甲苯胺（monoethylglycinexylidide），该代谢产物进一步去乙基化生成甘氨酰二甲苯胺（glycinexylidide）。后者进一步水解和氧化，最终生成主要的代谢副产物4-羟基二甲苯胺（4-hydroxy-xylidine），并通过尿液排出。这一转化依赖于肝脏中的细胞色素P450系统（CYP3A4和CYP1A2）。药物通过与细胞色素P450系统抑制剂相互作用可抑制该系统，从而减少利多卡因的清除率约20%，并增加单乙基甘氨酰二甲苯胺的血浆浓度。这一代谢途径已被临床用来通过测量利多卡因给药后的单乙基甘氨酰二甲苯胺浓度来评估肝功能。利多卡因及其代谢产物通过肾脏排泄，只有10%以原型形式经尿液排出。在健康个体中，利多卡因的消除半衰期为90至120分钟。在肝功能不全、肾功能损害或充血性心力衰竭患者中，该半衰期会延长。长期输注停止后，血浆水平会迅速下降。输注3天后的利多卡因情景敏感半衰期约为20至40分钟。

利多卡因的临床特性主要依赖于对开放和失活状态的电压门控钠通道的阻断。此外，它还作用于钾通道、钙通道、5-羟色胺受体、Gaq偶联受体和NMDA受体。利多卡因与多种受体的相互作用导致了多种临床效应（表2）。

静脉使用利多卡因进行疼痛控制可能引起不良反应，最常见的包括头晕、头昏、嗜睡、视力模糊、金属味或耳鸣。气道反应迟钝可能导致苏醒延迟，这可能与患者对气道刺激的耐受性增加有关。使用利多卡因还可能与Ⅰ型过敏反应有关。

利多卡因的治疗指数较窄，为2.5至3.5 mg/mL。通过对钠和钾通道的作用，局麻药可通过阻断心血管和中枢神经系统的冲动传导引发全身毒性。全身毒性的早期症状包括金属味、口周麻木、视力模糊、头晕、耳鸣和舌头感觉异常。严重毒性水平可导致躁动、癫痫、房室传导阻滞、心律失常和心脏骤停。血浆浓度超过5 mg/mL时出现神经毒性，超过10 mg/mL时出现心脏毒性。全身毒性的体征和症状在低氧、高碳酸血症和酸中毒等生理紊乱下会加重。在开始利多卡因输注之前，应检查心电图以确定是否存在心律失常，并在输注期间密切监测心律失常。

虽然大多数患者能够耐受利多卡因输注，但由于其治疗指数较窄，必须牢记其禁忌症。利多卡因在有明显心脏病、神经系统疾病、对该药物过敏以及严重肝肾功能损害的患者中应谨慎使用（表3）。

系统性静脉输注利多卡因作为多模式镇痛的辅助药物已被广泛用于围手术期。大多数研究集中在腹腔镜或开腹手术中。静脉注射0至1.5 mg/kg的利多卡因推注，随后以1.5至3 mg/kg/h的速度输注，有助于改善腹腔镜大手术患者的术后疼痛评分。这种效果在术后24小时内可见，静息和活动时疼痛评分降低，术后阿片类药物的使用减少，恶心发生率降低，首次排气时间缩短。因此，对于硬膜外麻醉禁忌或患者不愿接受硬膜外麻醉的情况，静脉输注利多卡因可作为减少阿片使用的镇痛选择。此外，静脉输注利多卡因在非腹部手术中也被证实可减少术后疼痛、减少阿片药物使用，并加速患者恢复。

利多卡因已被用于慢性疼痛的临床管理。其作用机制包括通过阻断钠通道，抑制神经冲动传导，减少伤害感受器的输入。一些临床前研究还支持其抗炎作用和NMDA受体的中枢阻断机制，尽管所需剂量远高于临床使用剂量。然而，支持利多卡因用于慢性疼痛管理的证据有限。利多卡因已被用于治疗慢性神经病理性疼痛，以及预防乳腺和胸部手术后的慢性术后疼痛。5%利多卡因透皮贴剂已被用于治疗局部表浅性神经病理性疼痛，当贴敷于完整但疼痛的皮肤上时，可有效缓解由神经损伤引起的疼痛，且血浆药物浓度不会达到中毒水平。

利多卡因被用于椎管内阻滞和外周神经阻滞，以提供围手术期镇痛。1%至2%的溶液可用于区域神经阻滞，包括硬膜外麻醉。利多卡因起效迅速（5至15分钟），其作用持续时间取决于剂量、浓度、目标神经以及患者状况。在浸润麻醉中，不含肾上腺素的利多卡因作用可持续60分钟，加入肾上腺素可延长至120分钟，外周神经阻滞可持续120至240分钟。

利多卡因是一种Ⅰb类抗心律失常药物，用于管理室性心律失常。在成人高级生命支持指南中，利多卡因可替代胺碘酮，用于管理可电击心律（室颤或无脉性室性心动过速），首次剂量为1至1.5 mg/kg，第二次剂量为0.5至0.75 mg/kg。然而，ILCOR和ANZCOR将利多卡因在复苏指南中的证据水平列为较低/较弱，并淡化了其在复苏中的使用。

在喉镜检查和插管前2至3分钟给予1.5至2 mg/kg的静脉利多卡因，可减轻交感神经反应，减少心率、收缩压、平均动脉压和儿茶酚胺释放的增加。

在拔管前5分钟，通过静脉或对喉部进行局部利多卡因给药，可以预防儿童麻醉期间的喉痉挛。

在给予芬太尼前1分钟静脉注射利多卡因（0.5 mg/kg）可有效抑制与芬太尼给药相关的咳嗽反射。这种作用可能与利多卡因对气道反射的抑制和对迷走神经反应的调节有关。

丙泊酚作为诱导麻醉药物的一个主要缺点是其静脉注射时可引起显著疼痛。将利多卡因与丙泊酚混合使用，或者在丙泊酚给药前静脉预处理利多卡因（可伴随或不伴随静脉阻断），均可有效预防或减少丙泊酚引起的注射痛。这种作用机制可能涉及利多卡因对血管内皮细胞和局部神经末梢的钠通道阻滞。

静脉利多卡因已被证明可减轻术后疼痛强度，减少阿片类药物的使用。利多卡因的阿片类药物替代效应以及减轻手术应激反应，有助于肠道功能的早期恢复，并减少术后恶心呕吐的发生率。研究表明，利多卡因可将术后肠梗阻的持续时间缩短约8小时，术后恶心呕吐的发生率降低10%至20%。这些因素共同促进了术后快速康复（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS），并缩短了住院时间。然而，临床医生在使用静脉利多卡因时，应遵循关于其有效性和安全性的相关指南。

围手术期阿片类药物的不良反应促使麻醉医生寻找替代方法，以减少阿片类药物的使用。静脉利多卡因作为一种阿片类替代药物，可以与区域阻滞技术结合使用，形成无阿片麻醉方案，帮助患者更快地恢复。

最新研究正在探索静脉利多卡因对改善癌症治疗结果的潜在影响。利多卡因通过诱导肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤细胞迁移、减轻手术应激反应、维持免疫功能以及发挥抗炎作用，可能具有抗肿瘤效应。关于利多卡因作为降低转移性癌症复发率的药物，目前仍在进行进一步研究。