【好文推荐】新型氨基糖苷类抗菌药plazomicin 的合成

cjph-cjph · 公众号 · 药品 · 2017-06-02 11:00

正文

请到「今天看啥」查看全文

新型氨基糖苷类抗菌药plazomicin 的合成

Synthesis of the New Aminoglycoside Antibacterial Drug Plazomicin

刘汉阳，赵伟伟，朱雪焱，俞雄，王胡博*

(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 200437)

摘要： 硫酸西索米星(2) 经游离后，用4- 硝基苄氧羰基(PNZ) 选择性保护6'- 位氨基，然后依次用叔丁氧羰基(Boc) 保护2'- 和3- 位氨基，芴甲氧羰基(Fmoc) 保护1- 位氨基，及Boc 保护3"- 位氨基得[6'-(4- 硝基苄氧羰基)-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1- 芴甲氧羰基] 西索米星(6)，再依次经脱除Fmoc、与N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酸(12) 缩合和脱除PNZ 得[2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酰基]] 西索米星(9)，9 与苯甲酰氧基乙醛(13) 和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原氨化制得[6'- 苯甲酰氧基乙基-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S) -

羟基丁酰基]] 西索米星(10)，脱除苯甲酰基保护得[6'- 羟乙基-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酰基]] 西索米星(11)，最后脱除Boc 保护得plazomicin(1)，总收率3.8％ ( 以2 计)。其中10、11 未见文献报道。

关键词： plazomicin；西索米星；氨基糖苷类抗菌药；合成

以下为文章节选

Plazomicin(ACHN-490，1)，化学名为O-3- 脱氧-4-C- 甲基-3- 甲胺基-β-L- 阿拉伯糖吡喃糖基 (1→4)-O-[6- 羟乙基-2- 氨基-2,3,4,6- 四脱氧-α-D- 甘油型-4- 己烯吡喃糖基( 1→6) ] -2- 脱氧-N1-[ 4- 氨基-2( S) - 羟基丁酰基] -L- 链霉胺，是Ibis

Therapeutics 和Achaogen 合作开发的新型氨基糖苷类抗菌药，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。临床试验表明，1 能抑制常见氨基糖苷修饰酶(AME)[1]，从而对多种耐药的革兰阴性菌和阳性菌有效[ 2]，用于治疗细菌性尿路感染、肾盂肾炎[3]；能与β- 内酰胺类药物产生协同效应[4]，且尚未发现肾毒性和耳毒性等不良反应[5]，因此具有良好的开发价值和市场前景。

文献报道1 的合成方法主要有：①以硫酸西索米星( 2) 为起始原料，经游离后选择性对6'- 位氨基进行三氟乙酰基保护，2'- 和3- 位氨基进行苄氧羰基(Cbz) 保护，再与N- 苄氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酰琥珀酰亚胺在1- 位进行选择性氨基酰胺化，然后用浓氨水脱除三氟乙酰基，再与苯甲酰氧基乙醛(13) 在氰基硼氢化钠条件下还原氨化，最后碱性脱除苯甲酰基(Bz) 保护、钯炭催化氢化脱除Cbz 保护得1[6]。由于该路线没有对3"- 位氨基进行保护，导致后续反应选择性较差，易引入过度保护杂质，需采用制备液相纯化，总收率0.16％ ( 以 2 计)；此外，钯炭氢化脱除Cbz 保护基的同时也会还原结构中的双键，产生杂质。② 2 经阴离子交换树脂游离得西索米星(3)，再选择性对6'- 位氨基用4- 硝基苄氧羰基(PNZ) 保护，2'- 和3- 位氨基用叔丁氧羰基(Boc) 保护，1- 位氨基用芴甲氧羰基 (Fmoc) 保护，及3"- 位氨基用Boc 保护制得[6'-(4- 硝基苄氧羰基)-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1- 芴甲氧羰基] 西索米星( 6)；6 选择性脱除1- 位氨基Fmoc 保护，再与N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酸 (12) 缩合得[6'-(4- 硝基苄氧羰基)-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2(S)- 羟基丁酰基] ] 西索米星( 8)，8 脱除PNZ 保护后，在微波条件下还原氨化得[ 6'- 叔丁基二甲基硅氧基乙基- 2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基- 2( S) - 羟基丁酰基] ] 西索米星，再脱除叔丁基二甲基硅烷基(TBS) 和Boc 保护得1[7]。该法对各氨基都进行了保护，因此引入结构修饰片段时选择性较好，但还原氨化反应用到的微波加热难以实现工业化。

本研究对路线②进行了改进和优化( 图2)。1) 制备[6'-(4- 硝基苄氧羰基) -2',3- 二叔丁氧羰基] - 西索米星( 5) 时，按文献方法操作[ 7]，经TLC 检测反应杂质较多。分析可能的原因为，甘氨酸在甲醇/THF 体系中溶解度较差，过量的(N- 羟基-5- 降冰片烯-2,3- 二甲酰亚胺基) 碳酸叔丁酯(HONBBoc) 没有完全淬灭，导致后处理过程中HONBBoc 继续与其他位点氨基反应。本研究采用甘氨酸水溶液，可充分淬灭过量的HONB-Boc，反应杂质减少，收率也由文献的53.1％提高至83.5％。2) 制备6 时，文献采用“一锅法”，使用0.75 摩尔量的(N- 羟基-5- 降冰片烯-2,3- 二甲酰亚胺基)-9- 芴甲基碳酸酯(HONB-Fmoc) 在THF 中室温反应，以避免过度保护杂质的产生[7]；但按文献方法操作，经TLC 检测杂质仍较多；本研究以二氯甲烷为溶剂，在 0 ℃缓慢滴加0.95 摩尔量的HONB-Fmoc，得到高纯度(95.1％ ) 的[6'-(4- 硝基苄氧羰基)-2',3- 二叔丁氧羰基-1- 芴甲氧羰基] 西索米星(6a)，从而保证了后续3"- 位氨基能定量进行Boc 保护，且反应后只需用异丙醚打浆纯化即可投入下步反应。3) 制备[6'-(4- 硝基苄氧羰基) -2',3,3"- 三叔丁氧羰基] 西索米星(7) 时，用价廉的二乙胺代替昂贵的三(2- 氨基乙基) 胺，降低了成本。4) 还原氨化反应中，文献采用价昂且不易得的叔丁基二甲基硅氧基乙

醛、毒性较大的氰基硼氢化物以及难以工业化生产的微波反应；本研究参考文献方法选用13 和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原氨化制得[ 6'- 苯甲酰氧基乙基-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基- 2(S)- 羟基丁酰基]] 西索米星(10)[8]，脱除 Bz 保护得[6'- 羟乙基-2',3,3"- 三叔丁氧羰基-1-[N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2( S) - 羟基丁酰基] ] 西索米星( 11)。其中10、11 未见文献报道，优化后的路

线总收率3.8％ ( 以2 计)。