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Nat Genet | 连接肥胖与冠心病的关键因子——Endotrophin

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-17 17:30

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撰文 | 染色体

全球已有超过19亿人患有肥胖症，而肥胖的发生与 冠状动脉疾病 （ CAD ）、中风和2型糖尿病的风险增加密切相关 【1】 。然而，肥胖如何介导这些疾病的发生仍未完全阐明。已有研究表明，循环蛋白会受到肥胖的广泛影响 【2】 ，并在疾病的发生与进展过程中发挥重要作用，因此，深入探讨其作用机制可能有助于减轻肥胖对心脏代谢疾病的不良影响。

近日，加拿大麦吉尔大学人类遗传学系的 J. Brent Richards 与 Satoshi Yoshiji 共同在 Nature Genetics 期刊发表题为 Integrative proteogenomic analysis identifies COL6A3-derived endotrophin as a mediator of the effect of obesity on coronary artery disease （整合蛋白基因组学分析发现COL6A3衍生的内养素是肥胖影响冠状动脉疾病的介导因子）的文章。 研究发现，COL6A3及其衍生物内养素（Endotrophin）在肥胖对心脏代谢疾病的影响中起到重要的介导作用，其水平随 BMI （体重指数）的升高而增加，并进一步提高相关疾病风险。研究还发现，减少体脂可降低血浆中Endotrophin的水平，提示该蛋白可能成为冠状动脉疾病治疗的潜在靶点。

孟德尔随机化（MR）是一种遗传流行病学方法，可用于评估特定暴露因素对疾病的因果效应 【3】 。近年来，蛋白质组学的快速发展推动了pQTLs （蛋白数量性状基因座）的发现，这些基因座可用于MR分析，以研究循环蛋白与疾病之间的因果关系，从而为潜在的治疗靶点筛选提供有力支持 【4】 。

BMI对血浆蛋白水平的影响及COL6A3的关键作用

本研究采用两步孟德尔随机化（MR）方法，结合随访分析与可操作性评估，系统探讨BMI （体重指数）对循环血浆蛋白水平的影响，并进一步分析BMI驱动的蛋白在心脏代谢疾病（包括冠心病、缺血性中风、心源性中风和2型糖尿病）中的因果作用。研究人员重点关注COL6A3及其裂解产物Endotrophin，并通过观察性分析、表观基因组分析和单细胞测序等多种技术手段深入解析其生物学机制。在MR分析的第一步，研究人员基于UK Biobank和GIANT联盟的BMI GWAS数据，以及deCODE的血浆蛋白GWAS数据，采用两样本MR方法评估BMI对4,907种循环蛋白的因果影响。结果显示，共有1,213种蛋白的水平受到BMI显著影响，进一步分析表明，这些蛋白的变化在BMI和体脂率之间表现出高度一致性。这意味着BMI不仅直接影响血浆蛋白水平，还可能通过调控体脂含量间接作用于特定蛋白。值得注意的是，在所有受BMI影响的蛋白中，COL6A3的C端和N端分别被不同适配体识别，但BMI对两者的影响程度存在明显差异，其中C端COL6A3的变化尤为显著。COL6A3作为VI型胶原蛋白的组成部分，其C端裂解后可形成Endotrophin，而Endotrophin与纤维化、炎症及代谢功能障碍密切相关。因此，C端COL6A3的水平变化不仅可能是BMI升高的一个生物标志物，还可能在心脏代谢疾病的发生过程中发挥关键作用。

C端COL6A3与心脏代谢疾病的因果关系及临床意义

在MR分析的第二步，研究人员进一步探讨BMI驱动的蛋白与心脏代谢疾病的因果关系，并采用顺式作用pQTL （cis-pQTL）作为工具变量，以降低多效性对分析结果的影响。研究结果显示，共有9种BMI驱动的蛋白显著影响心脏代谢疾病风险，其中C端COL6A3水平的升高与冠心病发生风险增加最为显著。进一步筛选后，研究人员锁定了6种符合BMI-蛋白-疾病因果关系的关键蛋白，其中C端COL6A3被认为是最具临床意义的候选因子。由于C端COL6A3在MR分析中与冠心病风险高度相关，研究团队在多个独立队列中进行了重复验证，结果均表明BMI的升高可导致C端COL6A3水平增加。这一发现进一步支持了C端COL6A3对冠心病的因果作用。深入分析COL6A3的致病结构域后，研究人员发现其C端（Kunitz结构域）裂解后形成的Endotrophin，与纤维化、炎症及肥胖相关的代谢功能障碍密切相关。MR和共定位分析均表明，C端COL6A3水平的升高显著增加冠心病风险，而N端COL6A3的变化未表现出类似影响。此外，研究还探讨了体脂分布对C端COL6A3的影响，MRI数据分析结果显示，腹部皮下脂肪组织的增加可显著提高C端COL6A3水平，而对N端COL6A3的影响较小。这一发现与先前研究一致，即皮下脂肪组织富含C端COL6A3，并释放其裂解产物，从而影响代谢健康。考虑到腹部皮下脂肪组织与代谢疾病的密切关联，这一发现进一步支持C端COL6A3作为BMI与冠心病之间因果联系的关键分子。

综上所述，该研究揭示了BMI对血浆蛋白水平的广泛影响，还确定了C端COL6A3在冠心病发生过程中的关键作用。研究结果表明，C端COL6A3可作为冠心病的潜在生物标志物，并可能成为未来治疗的干预靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-024-02052-7

制版人：十一

参考文献

1. Czech, M. P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes. Nat. Med. 23, 804-814 (2017).

2. Zaghlool, S. B. et al. Revealing the role of the human blood plasma proteome in obesity using genetic drivers. Nat. Commun. 12, 1279 (2021).

3. Zheng, J. et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat. Genet. 52, 1122-1131 (2020).

4. Pietzner, M. et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science 374, eabj1541 (2021).

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