《科学》：胆汁酸背大锅！科学家发现肝癌对免疫治疗不敏感的新机制，肝脏合成的胆汁酸竟能双管齐下让T细胞失能丨科学大发现

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免疫治疗给抗肿瘤治疗掀起了天翻地覆的变化，不过熟悉的读者肯定也知道，免疫治疗在不同癌种中的敏感性差异特别大，比如说肝癌使用免疫治疗的效果就不能说很好。

这是为什么呢？

今日发表在《科学》杂志上的一篇论文中，来自索尔克研究所的科研团队发现，肝脏的免疫抑制环境，竟然得怪它自己产生的胆汁酸（BA）。

研究发现，胆汁酸和部分次级胆汁酸的积累会通过不同机制造成T细胞损伤和功能抑制，导致免疫治疗“有心无力”。有趣的是，同样身为次级胆汁酸的熊去氧胆酸（ursodiol）却能抵消上述负面影响。

研究者认为，除了直接抑制胆汁酸合成路径，通过膳食补充熊去氧胆酸或许也能有效提升肝癌的免疫治疗效果。

论文题图

肝脏一直以来都被认为是呈免疫抑制状态的，从肝移植排斥风险低就能看出来。

是什么让肝脏如此特殊呢？

研究者关注到了胆汁酸头上。

胆汁酸是肝脏代谢胆固醇的产物，胆汁酸会通过胆汁酸-辅酶A：氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）与氨基酸偶联，生成的共轭胆汁酸会释放到肠道，经肠道微生物代谢为次级胆汁酸，再通过血液循环或胆汁回到肝脏。

此前就有研究者发现，肝癌患者常见胆汁酸水平高；在实验动物中也能观察到，胆汁酸合成不受控或胆汁酸在肝内滞留都会导致自发性肝癌。

显然，胆汁酸直接参与了肝癌的形成。

研究者对比了肝细胞癌患者的肝癌组织和非癌肝组织，发现癌组织中的总胆汁酸水平和部分共轭胆汁酸水平显著升高。

此外，癌组织中BAAT表达明显高于非癌组织。

总胆汁酸（左）和共轭胆汁酸（右）水平升高

研究者利用CRISPR-Cas9敲除了小鼠各种与胆汁酸合成有关的酶，发现缺失BAAT大大削弱了肝癌的进展。

缺失BAAT抑制肝癌进展

进一步分析发现，胆汁酸竟然会直接导致T细胞的战斗力异常。初级胆汁酸会诱导T细胞中的氧化应激，造成耗竭或死亡；而次级胆汁酸如石胆酸则会通过内质网应激抑制T细胞功能。

研究者在荷瘤小鼠的饮食中添加了0.5%的石胆酸，发现会显著增加小鼠肝脏中的肿瘤数量。

胆汁酸抑制免疫的机制

有意思的是，另外一种次级胆汁酸，熊去氧胆酸，竟然起到的是与石胆酸完全相反的作用。

研究者在荷瘤小鼠饮食中添加了1%的熊去氧胆酸，发现保护效果好得惊人，小鼠肿瘤几乎完全不长，肝脏重量和健康小鼠相当。

熊去氧胆酸保护作用惊人

研究者还测试了其他的肝癌模式小鼠，包括注射肝癌相关突变细胞诱导肝癌，以及饮食诱导的非酒精性脂肪肝发展的肝癌，发现饮食补充熊去氧胆酸都能促进肝脏中的肿瘤特异性T细胞反应，起到抑制肿瘤发展的作用。

总的来说，BAAT的存在影响了肝脏微环境中胆汁酸的构成和微生物来源的次级胆汁酸，改变了肿瘤浸润T细胞的功能。至于BAAT具体是如何影响微生物多样性和次级胆汁酸的组成，还有待进一步的研究探索。

参考资料：

[1]Siva Karthik Varanasi et al. ,Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer.Science387,192-01(2025).DOI:10.1126/science.adl4100

本文作者丨代丝雨