主要观点总结
本文主要介绍了FDA对于溶出度方法的开发进展、关键质量属性的确定以及产品中包含产品设备的必要性的回复和建议。内容包括了溶出方法开发的要求、溶出接受标准的制定、关键质量属性的确定以及药品使用辅助设备的说明。
关键观点总结
关键观点1: FDA对于溶出度方法的开发进展的建议
FDA提出了详细的建议，包括原料药溶解度情况、溶出方法具体参数筛选、溶出区分力的数据证明、溶出的关键物料属性（CMA）和关键过程参数（CPP）的确定，以及溶出分析方法的全验证等要求。
关键观点2: 溶出接受标准的制定
FDA在溶出接受标准的制定上提出了使用关键临床批次的溶出曲线数据、确保体外溶出曲线的完整性、选择Q=XX%溶出的采样时间点等要求。
关键观点3: 关键质量属性的确定
FDA给出了关键质量属性的建议，包括鉴定、粘度、可再混悬性、多态性、密度、均匀度等，并建议企业在IND和NDA中提供定性和定量的安全信息。
关键观点4: 产品中包含产品设备的必要性
FDA回复称没有必要在产品中包含该药品的辅助设备，企业应在药品使用准确量时使用特定语言加以说明。
正文
NDA序号
| 213260 |
申请人 | CMP Development LLC |
制剂名称 | ATORVALIQ（阿托伐他汀钙）口服混悬液 |
剂型 | 混悬液 |
规格 | 4mg/mL |
使用途径 | 口服 |
最大日剂量 | 80mg |
Rx/OTC | 处方药 |
适应症 | 预防成人心血管疾病（CVD、糖尿病和CVD的多种风险因素，以及临床上明显的CVD），以及治疗原发性和混合性高脂血症、甘油三酯水平升高、β-蛋白血症、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）和成人和儿科患者（10-17岁）的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的治疗 |
储存条件 | 20-25C |
本文主要内容来自于FDA的审评报告：ADMINISTRATIVE and CORRESPONDENCE DOCUMENTS，共15页。问题1：申请人提出了溶出度方法的开发进展，希望得到FDA的建议？FDA关于溶出度方法（方法和验收标准/标准）有以下建议，应在提交材料中提供：溶出方法：在NDA提交中提供溶出方法开发报告，以支持选择评估拟定药物产品的拟定溶出测试方法。b.拟定溶出方法的详细说明，以及支持选择拟定溶出方法作为拟定药物最佳测试的开发参数（例如，设备/设备的选择、体外溶出/释放介质、搅拌/旋转速度、介质pH值、沉降条件、沉降子和酶的使用（如果适用）等）。如果使用表面活性剂，请包括支持选择表面活性剂类型和数量的数据。明确指定与每个方法开发研究相关的测试条件。溶出曲线应完成或每当达到平台时（即连续3个时间点内没有上升）。建议每个测试变量和采样时间点（例如，10、15、20、30、45、60等）至少使用12个剂量单位。c. 支持所选溶出方法的区分能力的数据。一般来说，确保为证明所选溶出方法的区分能力进行的测试将参考（目标）药物的溶出曲线与特意生产的测试产品进行比较，这些产品具有最相关的关键物料属性、关键处方变量和关键过程参数的显著变化（例如，这些变量的指定值或范围的±10-20%变化）。提交溶出曲线数据和通过适当的统计测试（例如f2值）获得的相似性测试结果，比较测试和参比制剂。此外，如果有，请提交数据，表明所选的溶出方法能够拒绝与参比制剂不生物等效的产品。d.影响溶出的关键物料属性（CMA）和关键过程参数（CPP）的列表。e.用于分析样品（特异性、准确度、精度、线性/范围、稳定性、耐用性等）的溶出方法（测试）和分析方法的支持验证数据。方法验证的一般建议，请参阅USP章节“溶出程序：开发和验证”<1092>和“方法验证”USP章节<1225>。在方法开发、区分能力评估和验证[（n=12）、平均值、SD、每个时间点的% CV和平均值曲线）期间测试的每个变量，完成溶出多点曲线数据。将溶出数据报告为药物溶出的累积百分比（百分比基于药物产品的标签声明）。有关溶出数据的提交，请参阅下面的数据演示。
溶出接受标准：对于选择拟议药品的溶出接受标准，请考虑以下几点：
a.使用来自关键临床/PK药物产品批次和主要注册批次的多点溶出数据（n=12，适当的采样时间）设置拟定药品的溶出接受标准（即取样时间点和限制）。在适用的情况下，包括溶出曲线数据，以支持过程中的溶出接受标准。
b.确保体外溶出曲线是完整的，或者如果发生不完全溶出，则达到药物溶出的平台（即连续3个时间点没有上升）。c.溶出接受标准基于正在研究的每个批次/批次的平均体外溶解数据，相当于USP第2阶段测试（n = 12）。d. 选择Q=XX%溶出的采样时间点。然而，如是药物是溶出缓慢的产品，在两个或更多采样时间点的接受限值可能就足够了。第一个时间点应包含一个（*），第二个时间点溶解范围（例如*）应该是Q = XX%溶出发生。e. 在eCTD的适当部分中详细讨论拟定的溶出接受标准理由。溶出数据展示：在溶出方法开发报告（INDs/NDA）和/或批次分析部分（NDA）或体外-体内相关性研究报告和相关信息部分（ANDA）中，提供详细的实验溶出数据如下：
a. 在溶出报告叙述部分，尽可能多地包括单个溶出杯数据，特别是关于设备选择、介质、搅拌速度等研究。b.除了以图形和表格格式呈现的平均溶解数据外，请在“批分析”章节3.2.5.4中提交。Microsoft Excel“xls或.alst”格式的关键临床/PK和注册/稳定性研究中使用的拟定产品批次的单个溶出杯溶出数据。如有，包括放行数据、稳定性零点以及长期存储条件下的稳定性测试期间的数据。
溶出接受标准建议：FDA关于拟定药物溶出接受标准的充分性的建议将在审评过程中根据提供的全部溶出数据提出。问题2：请问FDA是否同意LQ001确定的关键质量属性适合指导制剂开发？
FDA回复：添加以下关键质量属性：鉴定、粘度、可再混悬性、多态性、密度、均匀度、XX，以及微生物限度。
其他建议：在IND和NDA中，为适用剂型和给药方式提供的定性和定量、安全信息，以及对适用剂型和给药途径提供高于FDA非活性成分数据库中列出的任何成分支持。
问题3：是否有必要在产品中包含一个产品设备，因为有几种经FDA批准的液体产品不包括测试设备，患者服用药品时自已管理设备？
FDA回复：没有必要在产品中包含该药品的辅助设备。企业应在药品使用准确量时使用特定语言加以说明。FDA对于企业提出的问题给出了详细的建议，对于企业在进行溶出方法开发来讲非常有益，有的放矢，不会漫无目的的浪费资源。在溶出方法开发时提出了5点要求，包括原料药溶解度情况、溶出方法具体参数筛选、溶出区分力的数据证明、溶出的关键物料属性（CMA）和关键过程参数（CPP），以及溶出分析方法的全验证。在溶出接受标准制定时，FDA也提出5点要求，包括使用关键临床批次的溶出曲线数据、溶出曲线数据是完整的、溶出曲线需要12份的数据、溶出采样时间点的选择、excel数据汇总相关批次的溶出数据，以及对于接受标准的讨论。混悬液的关键质量属性确定会影响到其质量标准的制定，FDA给到企业一些额外的建议，帮助企业制定完整合理的质量标准项目。作者精彩原创集锦
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8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点
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10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告
11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)
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13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容
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近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。 受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。
