全剂量四价流感疫苗在婴幼儿中的应用进展

婴幼儿是罹患流感的高风险人群，接种流感疫苗是预防流感最经济有效的方式。当前我国儿童流感疫苗按病毒型别区分有三价型、四价型；剂型有半剂量（7.5 μg血凝素/0.25 ml）和全剂量（15 μg血凝素/0.5 ml）。研究发现，婴幼儿接种年龄与免疫应答水平呈正相关，增加抗原含量可提升流感疫苗对婴幼儿的免疫效果。我国在近年开始上市应用于婴幼儿的全剂量四价流感疫苗。此文从婴幼儿罹患流感的疾病负担、流感疫苗接种现状、流感疫苗保护效果、免疫原性及安全性、接种意愿等方面，阐述全剂量四价流感疫苗在我国婴幼儿中的应用进展。

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，严重危害公共健康。流感病毒抗原位点易突变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所易暴发疫情。据WHO估计，流感在全球每年可导致300万~500万例重症和29万~65万例呼吸道疾病相关死亡。研究显示，我国流感引起的全因超额死亡率为6.9/10万～17.2/10万，每年有9.6万～24.0万全因超额死亡病例可直接或间接归因于流感。2010—2015年中国平均每年有8.8万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占所有呼吸系统疾病死亡人数的8.2%。流感的个人经济负担方面，门诊患者人均总经济负担在768~1 000元；住院患者人均总经济负担在9 832~23 833元，且老年人的平均住院费用是其他成年人的2倍。2019年全国流感相关经济负担为263.81亿元，约占当年国内生产总值的0.266%，其中住院病例、门急诊病例和早亡引起生产力损失分别占总经济负担的86.4%、11.3%和2.4%。

全球每年儿童流感罹患率为20%～30%；在流感流行季节，儿童流感罹患率可高达50%，未接种流感疫苗的儿童季节性流感（包括有症状和无症状感染）的罹患率为22.5%〔95%置信区间（confidence interval，CI）：9.0%～46.0%〕。据估计，全球每年约有2.8万名18岁以下儿童死于流感相关的下呼吸道感染，其中大多数死亡发生在4岁以下儿童。流感病毒的抗原漂移进一步导致了这些儿童更高的住院负担。中国儿童同样面临着较高的流感发病风险。1项关于我国北方2018/2019年流行季儿童和成人流感病毒感染率的研究发现，儿童季节性流感病毒总体感染率（31%）和甲型H3N2亚型感染率（17%）均显著高于成人（21%、10%）；同时低年龄组儿童流感发病率高于高年龄组发病率，2015/2016年和2017/2018年流感流行季节，北京市0～4岁和5～14岁儿童流感发病率分别为38.80%、19.93%和36.26%、20.42%。我国儿童流感发病率较高的原因可能与疫苗接种率低相关。

接种流感疫苗可预防流感样病例和流感导致的住院，并与流感住院患者的预后正相关。这两种关联的综合作用证明流感疫苗在预防流感引起重症病例方面的高效性。

多个国家和地区的研究证明，全剂量四价流感疫苗（quadrivalent influenza vaccine，QIV）与三价流感疫苗（trivalent influenza vaccine，TIV）相比，成本-效益更优。加拿大和英国的研究表明，从TIV转换为QIV将进一步减轻流感负担。意大利卫生部设定了75%的QIV接种覆盖率的最低目标和95%的最佳目标。加拿大发布了国家指南建议婴幼儿和青少年使用全剂量QIV。1项澳大利亚全剂量QIV对公共卫生和流感相关费用影响的研究结果显示，在产生流感病例及避免全科医生就诊方面全剂量QIV对幼儿的影响最大，平均每10万人减少239例流感病例，从而避免217次全科医生诊疗咨询。在全体人群中，使用QIV替代TIV可使流感病例数平均减少1.02%。与TIV相比，QIV避免了更多的流感相关疾病负担。德国1项研究的模型显示，将所有健康和高风险5岁以下儿童全剂量QIV接种覆盖率提高到40%，平均每年可以预防337 215例流感病例，减少流感相关并发症、住院以及死亡的发生。为降低流感负担，按照WHO的建议，欧盟11个国家实施了5岁以下婴幼儿免费接种全剂量QIV，见表1。

由于婴幼儿流感负担高，且是流感病毒的社区主要传播者，因此建议优先为儿童接种流感疫苗。同时，随着老年人口的不断增长，因流感而发病和死亡的风险也在增高，越来越多的证据表明儿童接种流感疫苗可以促进对老年人的间接保护。1项关于秘鲁免疫规划从TIV转换为QIV的成本-效益分析结果显示，婴幼儿是罹患流感的高风险人群，也是流感的重要传播媒介，传播风险特别是向脆弱人群传播风险大。而我国流感疫苗接种率普遍偏低，2014―2021年各流感季，流感疫苗全人群估算报告接种率分别为0.92%、0.90%、0.74%、1.08%、0.62%、1.43%和2.94%，远低于欧美发达国家，提示整体免疫屏障较薄弱，更易出现传播风险。

当前我国的儿童流感疫苗剂量通常为成人流感疫苗的一半，采取这一剂量策略最初的原因是全病毒工艺生产的流感疫苗在临床使用过程中易导致发热与惊厥。随着疫苗工艺技术的进步，流感病毒裂解疫苗的成功研制使血凝素被更好地提纯，减少了杂质蛋白带来的不良反应，在保证安全性的前提下进一步提升了流感疫苗对婴幼儿的保护效果。2008年，1项针对6~35月龄儿童开展的随机、单盲、多中心研究结果显示，全剂量TIV接种组的血清学指标均高于半剂量TIV组，且2组间安全性差异无统计学意义。另外，婴幼儿罹患乙型流感疾病负担相较成人更为严重。在2010— 2011年流感季美国CDC报告的与流感有关的儿童死亡病例中，涉及乙型流感病毒感染的占比达38%。2016年美国1项全剂量QIV应用于6~35月龄儿童Ⅲ期临床研究结果显示，全剂量QIV可提高婴幼儿对乙型流感的预防作用，同时，对符合接种条件的儿童和成人使用相同剂量的疫苗，可提高疫苗的接种效率。

当前，各种免疫策略已被用于改善婴幼儿对流感疫苗的免疫应答，包括使用佐剂、皮内接种以及使用不同的抗原剂量。

不同国家使用的儿童流感疫苗品种和规格存在较大差异。表2与表3分别是中国大陆地区与美国2023/2024年流感疫苗应用于6~35月龄儿童流感疫苗品种和规格的统计。目前，中国大陆地区使用儿童型流感疫苗仍然以7.5 μg/0.25 ml即半剂量流感疫苗为主，全剂量QIV占比仅为28.57%。美国同年推荐6月龄以上人群使用的全剂量QIV占比为77.78%。

2014/2015年、2015/2016年北半球以及2014/2015年南半球流感季节，在拉丁美洲、亚洲、非洲和欧洲进行的1项随机对照Ⅲ期临床试验，评估了4 980名6~35月龄儿童接种全剂量QIV对甲型和乙型流感的有效性，分别为50.98%（97% CI：37.36%~61.86%）和68.40%（97% CI：47.07%~81.92%）。Chua等研究发现，香港9岁以下儿童接种全剂量和半剂量QIV对甲型、乙型流感的总有效性分别为73%（95% CI：69%~77%）和31%（95% CI：8%~48%）。1项流感疫苗对预防儿童流感相关住院有效性的系统性综述和荟萃分析结果显示，QIV在5岁以下儿童中保护效果更高，达到61.71%（95% CI：49.29%~74.12%）。研究显示，婴幼儿接种流感疫苗可显著预防流感相关住院，应鼓励每年完成疫苗接种。

2018—2020年流感季中国疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）信息系统的监测数据显示，接种流感灭活疫苗后，AEFI总报告发生率为41.04/10万，其中不良反应报告发生率为39.60/10万，一般反应中最多为高热（腋温≥38.6 ℃），其次为局部红肿（直径>2.5 cm）和局部硬结（>2.5 cm），报告发生率分别为18.28/10万、5.95/10万和1.85/10万；非严重异常反应中，过敏性皮疹和血管性水肿报告较多，报告发生率分别为1.51/10万和0.16/10万；严重异常反应的报告发生率低（0.29/10万），排名前2位为热性惊厥和过敏性紫癜，报告发生率分别为0.16/10万和0.07/10万。婴幼儿接种全剂量QIV安全性良好。大量研究表明，虽然全剂量相较半剂量QIV增加了疫苗的抗原含量与疫苗注射体积，但二者的安全性相当。在北美进行的1项单盲、对照、多中心Ⅲ期随机临床试验（NCT02242643）发现：3岁以下婴幼儿接种全剂量QIV的抗体几何平均滴度较半剂量非劣效，包括发热、疼痛等的不良反应率差异无统计学意义。1项关于6~23月龄婴幼儿童接种TIV后不良反应的研究显示，2剂免疫后0~3 d的征集性局部与全身不良反应以及免疫后28 d的非征集性不良反应，全剂量组与半剂量组差异无统计学意义，全剂量组发热发生率低于半剂量组且3级以上发热（>39.0 °C）发生在半剂量组。Robertson等在1项随机、双盲、多中心IV期研究中发现，6~35月龄婴幼儿接种全剂量QIV的免疫原性优于半剂量，对于4种流感疫苗株，全剂量QIV组的血清阳转率、几何平均滴度均高于半剂量组。Jain等研究显示，全剂量QIV相较半剂量QIV对所有4种流感疫苗株均表现出非劣效的几何平均滴度和血清阳转率。

目前，中国大陆婴幼儿流感疫苗均为流感病毒裂解疫苗，包括三价与四价（表4）。由于有证据表明，乙型流感病毒对幼童的疾病负担较高，因此为婴幼儿接种QIV成本效益或将更加明显。

当前，欧盟和英国、美国、加拿大、韩国等国家及中国香港、中国台湾等地区已批准全剂量QIV应用于6~35月龄人群。我国近两年有2家企业先后上市应用于6~35月龄儿童的流感疫苗，分别是上海生物制品研究所有限责任公司与深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司，另有在研企业8家，见表5。

针对高危人群（孕妇、医护人员、老年人、6月龄至5岁的儿童和慢性病患者），WHO制定了1项流感疫苗接种全球建议，并建议各国根据疾病负担、成本效益、可行性和其他适当因素，优先考虑为风险群体接种疫苗。在美国等流感流行病学和疫苗接种政策类似的国家，促使或阻止父母为婴幼儿接种流感疫苗的因素与婴幼儿是流感高危群体的认知显著相关。Goss等调查发现，超过2/3的受访者认为，流感疫苗能够“保护接种者健康”和“阻止向高危人群传播”对决定为子女接种疫苗“非常重要”（ P <0.001）。广州1项关于家长对儿童流感疫苗接种意愿及影响因素的问卷调查研究显示，在5 133名儿童家长中，14.57%的家长不愿意为孩子接种流感疫苗。家长年龄、家庭年收入、家长对流感疫苗安全性的认同度以及预防接种点与家庭住址距离等因素影响家长为儿童接种流感疫苗的意愿。安徽1项关于学生家长流感疫苗接种意愿及影响因素的调查分析研究结果显示，家长流感疫苗接种意愿较高，在不愿意为子女接种流感疫苗的原因中，35.74%的家长认为流感症状轻，无需接种。这些结果将为调整疫苗接种的宣传和策略提供参考。

全剂量QIV应用于婴幼儿，在流感防控的多个环节均具有重要意义。首先，可以在安全的前提下，提高婴幼儿流感疫苗免疫应答水平，有效提升对婴幼儿的保护。其次，疫苗生产单位可以统一儿童与成人流感疫苗剂型，缩短生产周期，提高疫苗的供应效率，同时也提高了流感疫苗整体批签发效率。在储运方面，统一剂型可以减少分类储存运输、降低储运成本、提升储运效率。在接种门诊，统一剂型的流感疫苗可减少接种差错发生的风险、提高接种效率，为提升地区流感疫苗接种率提供有力保障。提高婴幼儿流感疫苗覆盖率不仅可以直接保护儿童，还会间接保护其他高风险人群如老年人、慢性病患者等，从而进一步降低医疗保障系统与社会经济负担。

邵卉

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通信作者：邵卉，

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引用本文： 邵卉 . 全剂量 四价流感疫苗在婴幼儿中的应用进展