自复制 RNA 疫苗相对于常规的 mRNA 疫苗来说，最大的特点是自复制 RNA 进入细胞后翻译形成复制酶复合体，催化 mRNA 模板的自我复制，形成多个 RNA 拷贝，最终以极低的剂量，实现更加持久的蛋白表达。
大家肯定知道
全球首款自复制 RNA 疫苗在日本已经获批，然而，对于其开发者
Arcturus Therapeutics
到底是一家怎样的公司？恐怕了解不多，本期内容我们将带领大家深入剖析其发展历程和管线布局。
Arcturus 发展历程
Arcturus Therapeutics 成立于 2013 年，总部位于美国加利福尼亚圣地亚哥，由纳米颗粒递送技术领域的药物专家 Joseph Payne 和 Pad Chivukula 创立。在天文学中，Arcturus 指代大角星，是北半球夜空中最亮的恒星之一。Arcturus 创始人团队曾在杜邦制药、默克、百时美施贵宝等多家知名药企任职，拥有丰富的药物开发经验。值得一提的是，mRNA 疫苗领域的顶级大佬 Drew Weissman 也是 Arcturus 科学顾问团队的成员之一。
Arcturus 成立之初，旨在寻求罕见病的 RNA 干扰
（RNAi）
解决方案。2014 年 1 月 13 号，Arcturus 宣布将靶向转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的 RNAi 治疗药物作为其旗舰项目。遗憾的的是，Arcturus 没能在这个项目上取得突破性进展。到 2018 年 8 月，FDA 宣布批准 Alnylam 开发的基于 RNAi 疗法的 Onpattro
（patisiran）
输注治疗，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。这是 RNAi 现象被发现 20 年来获准上市的首款 RNAi 药物，标志着 Arcturus 已经丧失掉在 RNAi 赛道的先发优势。
2014 年 11 月 11 日至 12 日，在马萨诸塞州剑桥市举行的第二届国际 mRNA 健康会议上，Arcturus 展示了一项脂质纳米颗粒 LUNAR®在非人灵长类动物体内的递送数据，他们在非人灵长类动物体内注射脂质纳米颗粒 LUNAR®包封的、编码促红细胞生成素的 mRNA
（0.3 mg/kg）
，结果发现，促红细胞生成素蛋白产量增加了 1000 倍，而且没有出现任何安全问题。这项令人激动的数据使得 Arcturus 开始转向利用脂质纳米颗粒 LUNAR®递送外源合成 mRNA 来治疗囊性纤维化
（cystic fibrosis）
等遗传性疾病。
2017 年 9 月 27 日，Arcturus 和 Alcobra Ltd.
（纳斯达克股票代码：ADHD）
签订了一份合并重组协议，根据该协议，Alcobra 的全资子公司将与 Arcturus 合并，Arcturus 将成为 Alcobra 的全资子公司和合并后的存续公司。 交易完成后，Alcobra 的名称将更改为 Arcturus Therapeutics，Alcobra 将在纳斯达克将其股票代码更改为 ARCT。
2023 年 11 月 28 号，Arcturus Therapeutics 与 CSL 合作开发的新冠疫苗—
ARCT154
（KOSTAIVE® ）
获得日本厚生劳动省的上市许可，用于 18 岁及以上成年人的初免和加强免疫。ARCT154 是全球首款获得上市批准的自复制 RNA 疫苗，成为 RNA 疫苗开发史上标志性的里程碑事件。
2024 年 9 月 13 号，日本厚生劳动省再次批准 Arcturus Therapeutics 与 CSL 合作开发的更新版自复制 RNA 新冠疫苗上市，旨在为 18 岁及以上的成年人预防 Omicron 亚变体的 JN.1 谱系。新冠自复制 RNA 疫苗在日本的两次获批上市充分证实自复制 RNA 技术的安全性和有效性，使其成为常规 mRNA 疫苗之外的新选择。
Arcturus 核心技术和研发管线
Arcturus 拥有两项核心技术：
LUNAR® 脂质介导的递送和 STARR® mRNA 技术
。
LUNAR®是 Arcturus 拥有的首个脂质介导的核酸递送系统，可以根据感兴趣的适应症和靶细胞类型定制递送制剂配方。STARR® Technology 技术平台将自复制 RNA 与 LUNAR® 脂质纳米递送系统结合，以极低的剂量，在人体内更持久地表达靶标蛋白。
Arcturus 的研发平台以 LUNAR® 脂质递送系统为核心，通过递送 siRNA/miRNA/ASO 来实现基因沉默或者递送外源合成 mRNA/DNA 来开发蛋白替代疗法、传染病疫苗及基因编辑。
目前，Arcturus 拥有两个研发多年的重磅自有管线：
用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症的 LUNAR®-OTC（ARCT-810）和用于治疗肺部囊性纤维化的LUNAR®-CF（ARCT-032）
。
ARCT-810 是一种静脉内给药的 mRNA 疗法，旨在在 OTC 缺陷个体的肝脏中表达正常的功能性 OTC 酶。ARCT-810 已经获得 EMA 和 FDA 的孤儿药认证。ARCT-032 利用 LUNAR® 脂质介导的雾化平台将 CFTR 信使 RNA 递送到肺部。肺部疾病是 CF 患者发病和死亡的主要原因。2025 年 1 月 6 日，Arcturus 宣布启动 ARCT-810 和 ARCT-032 的剂量递增临床 2 期试验，临床数据有望在 2025 年上半年公布。
另外，在疫苗领域，
Arcturus 与 CSL 展开合作，主攻新冠疫苗和季节性流感疫苗
。2025 年 1 月 10 日，Arcturus 宣布启动 ARCT-2304 的 1 期研究，这是一款
由生物医学高级研究与发展局
（BARDA）
全额资助的流感疫苗，用于主动免疫以预防由 H5N1 病毒引起的大流行性流感疾病。
鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC） 缺乏症管线
在人体中，尿素循环的作用是将有毒的氨
（ammonia）
转化为尿素
（urea）
，然后通过尿液排出。鸟氨酸转氨甲酰酶
（OTC）
是肝细胞中一种关键的尿素循环酶，催化氨基甲酰磷酸酯
（carbamoyl phosphate ）
与鸟氨酸
（ ornithine）
缩合，形成瓜氨酸
（citrulline）
和磷酸盐。OTC 酶的部分或完全失活导致瓜氨酸和尿素的合成受损，因此导致瓜氨酸和精氨酸的血浆水平降低，铵和谷氨酰胺的血浆水平升高。此外，氨基甲酰磷酸酯被转移到嘧啶合成中，导致尿乳清酸（orotic acid）的排泄增加，尿乳清酸是鸟氨酸转氨甲酰酶
（OTC）
缺乏症的另一个标志物。
临床上，OTC 缺乏症的特征是危及生命的高氨血症发作，导致神经精神症状，从嗜睡、头痛和精神状态变化到癫痫发作、昏迷或死亡。OTC 缺乏症是一种 X 连锁遗传病，因此在男孩中更常见。迄今为止 OTCD 的唯一治疗方法是肝移植，然而，这种治疗存在器官排斥反应等并发症的重大风险，移植受者必须终生服用免疫抑制药物。目前对 OTC 患者的护理标准是低蛋白饮食和氨清除剂，以防止患者积累氨。这些治疗不能解决疾病的根本原因。
在 OTC 缺乏小鼠模型中，静脉注射 LUNAR®-OTC 在肝脏细胞中可表达 OTC 蛋白，使得尿乳清酸含量降低。在 OTC 缺乏小鼠模型中注射高/中/低剂量的 LUNAR®-OTC，然后进行高蛋白饮食，以触发高氨血症。结果发现，与
未注射对照组相比，注射 LUNAR®-OTC 的 OTC 缺乏小鼠体重减轻程度减低，血清中氨浓度发生明显降低。
肺部囊性纤维化 （CF）管线
囊性纤维化
（CF）
是欧洲人中最常见、无法治愈且缩短寿命的体染色体隐性遗传疾病。囊性纤维化跨膜传导调节因子
(CFTR)
基因编码一种 ABC 转运蛋白类离子通道蛋白，该蛋白可跨上皮细胞膜传导氯离子和碳酸氢根离子。囊性纤维化跨膜电导调节因子
（CFTR）
基因的突变导致气道中 CFTR 蛋白和/或功能的减少或缺失，导致维持气道表面稳态所必需的离子转运中断。CF 粘液更难清除，从而堵塞气道并导致感染、炎症和进行性肺损伤，最终可能导致呼吸衰竭。许多 CF 患者的护理标准包括 CFTR 调节剂。美国有近 40,000 人，全球有超过 105,000 人患有 CF。由于缺乏 CFTR 蛋白和/或药物不耐受，大约 15% 的 CF 患者无法从 CFTR 调节剂药物中受益。
Arcturus 正在开发一
种针对肺部囊性纤维化的 mRNA 替代疗法
，用 LUNAR® 脂质递送系统包封全长 CFTR mRNA，并被雾化到气道中。LUNAR® 制剂有助于将 mRNA 递送至上皮细胞，使 mRNA 能够在 CF 患者的 CFTR 缺陷细胞中产生功能齐全的 CFTR 蛋白。这种方法旨在纠正 CF 的根本原因，无论突变类型如何。
基因编辑管线
血液中高水平的脂蛋白(a)，又称为 Lp(a)，与发生心血管疾病的风险密切相关。现有的降血脂药物无法降低 Lp(a)水平。目前正在临床开发的降低 Lp(a)水平的 RNA 靶向疗法需要重复给药，而基因编辑方法为单剂量治疗提供了希望。2025 年 1 月 8 号，Arcturus 在在 Molecular Therapy 发表文章：Lipid nanoparticle delivery of TALEN mRNA targeting LPA causes gene disruption and plasma lipoprotein(a) reduction in transgenic mice，他们开发了一种基于转录激活因子样效应核酸酶 （TALEN ）的新型体内基因编辑疗法 LUNAR-TAL1，旨在编辑肝细胞中的人类 LPA 基因。单剂量的 TALEN mRNA-LNPs 使小鼠的血浆 Lp(a)水平降低了 80% 以上，这种情况持续了至少 5 周。
这是首次采用 TALEN mRNA-LNP 完成体内基因编辑
，具有非常重要的开创性意义。
小结
Arcturus 是一家非常典型的以脂质递送系统作为核心技术的 RNA 药物/疫苗初创公司，在成立之初，本想打造 RNAi 药物，但是，在脂质纳米颗粒 LUNAR®递送 mRNA 取得重大进展后，转而开发基于 mRNA 的蛋白替代疗法来治疗遗传性的罕见病。在新冠疫情期间，与全球顶级疫苗公司 CLS 合作，成功开发出全世界首款自复制 RNA 新冠疫苗。Arcturus 成立时间要比 Moderna 稍微晚几年，两者都是靠新冠疫情才博出头。在成立整整十年之后，Arcturus 才推出自己的首款商业化产品。相比于 RNA 疫苗来说，RNA 药物的研发非常困难，进展极其缓慢。早在新冠疫情之前，Arcturus 就将重心一直放在两个基于 mRNA 的蛋白替代疗法上：囊性纤维化和鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。然而，这两个在研管线的进展非常缓慢，现如今才推到临床 2 期阶段，其临床数据将直接决定 Arcturus 未来的沉浮。
