6. Science｜Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex
凋亡抑制蛋白（IAPs）通过与促凋亡蛋白酶结合，使其失活并防止细胞死亡。非典型泛素连接酶 BIRC6 是唯一必需的 IAP，除此之外，它还可以充当自噬抑制因子。这篇研究中作者对 BIRC6 与关键的凋亡和自噬蛋白 caspase-9、HTRA2、SMAC 和 LC3B 的复合物进行了结构-功能分析。低温电子显微镜结构显示，BIRC6 形成一个巨吨新月形，围绕一个包含客体蛋白受体位点的宽敞腔呈弧。SMAC 的多价结合阻碍了客体结合，进而阻碍了自噬和凋亡底物的泛素化。基于这些实验结果，作者对 BIRC6/SMAC 复合物如何作为应激诱导的枢纽来调节细胞凋亡和自噬驱动因素进行了讨论。
DOI: 10.1126/science.ade88737. Cell Metab｜Exercise-activated hepatic autophagy via the FN1-α5β1 integrin pathway drives metabolic benefits of exercise运动如何在肌肉和非收缩组织中促进全身代谢的机制尚不清楚。自噬是一种应激诱导的溶酶体降解途径。运动不仅可以激活肌肉的自噬，还可以激活肝脏等非收缩组织发生自噬。然而运动如何激活非收缩组织自噬的作用和机制仍然是一个谜。这篇文献作者发现肝自噬的激活对于运动诱导的代谢益处至关重要。运动小鼠的血浆或血清足以激活细胞中的自噬。作者通过蛋白质组学研究确定了纤维连接蛋白（FN1），是一种运动诱导、肌肉分泌、自噬诱导的循环因子。肌肉分泌的 FN1 通过肝受体 α5β1 整合素和下游的 IKKα/β-JNK1-BECN1 通路介导运动诱导的肝自噬和全身胰岛素致敏化。最终证明肌肉分泌的可溶性 FN1 和肝脏 α5β1 整合素信号通路可以激活肝脏自噬，进而有利于抗糖尿病。DOI: 10.1016/j.cmet.2023.01.0118. Nat Commun｜MYTHO is a novel regulator of skeletal muscle autophagy and integrity肌肉功能自噬是调节肌肉质量、功能和完整性的关键过程。调节自噬的分子机制目前仍有部分尚未阐明。这篇研究作者鉴定并鉴定了一个新的 foxo 依赖基因 d230025d16rik 可以作为体内自噬和骨骼肌完整性的调节因子，并将其命名为 Mytho。MYTHO 在各种骨骼肌萎缩小鼠模型中显著上调。小鼠 MYTHO 的短期消耗可减轻禁食、去神经、癌症恶病质和脓毒症引起的肌肉萎缩。虽然 MYTHO 基因的过表达足以触发肌肉萎缩，但敲低它会导致肌肉质量的渐进性增加，这与 mTORC1 信号通路的持续激活相关。长时间的 MYTHO 敲低与严重的肌病特征相关，包括自噬受损、肌无力、肌纤维变性和广泛的超微结构缺陷，如自噬空泡和管状聚集物的积累。使用雷帕霉素治疗抑制小鼠的 mTORC1 信号通路可减弱 MYTHO 敲低引发的肌病表型。因此作者认为 MYTHO 是肌肉自噬和完整性的关键调控因子。DOI: 10.1038/s41467-023-36817-19. EMBO J｜STING directly recruits WIPI2 for autophagosome formation during STING-induced autophagycGAS-STING 通路可以感知病原体 DNA、诱导 I 型 iFNs 和启动自噬过程，在宿主防御中非常中药。然而，在 cGAS-STING 通路诱导的自噬过程中，尚不清楚自噬小体形成的分子机制。这篇研究作者报道了 STING 直接与自噬中 LC3 脂化的关键蛋白 ——WIPI2 相互作用。结合 WIPI2 是 STING 诱导的自噬体形成的必要条件，但并不影响 STING 的激活和细胞内运输。此外，STING 与 WIPI2 的 PI3P 结合基序之间的特异性相互作用导致了 WIPI2 与 STING 与 PI3P 的竞争结合，以及 STING 诱导的自噬与典型的 PI3P 依赖的自噬之间的相互抑制。作者还发现，STING-WIPI2 的相互作用是清除细胞质 DNA 和衰减 cGAS-STING 信号所必需的。STING 和 WIPI2 之间的直接相互作用使 STING 绕过典型的上游机制，诱导 LC3 脂化和自噬小体形成。DOI: 10.15252/embj.202211238710. Small｜Nucleotide augmentation for machine learning-guided protein engineering化疗药物可以通过触发自噬和介导抗肿瘤免疫治疗来诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。然而，单用化疗药物只能引起轻微的细胞保护性自噬，无法得到较好 ICD 疗效。自噬诱导剂可以增强自噬，从而增强 ICD 的水平，使抗肿瘤免疫治疗的效果显著提高。这篇研究作者通过构建自噬级联扩增聚合物纳米颗粒 STF@AHPPE，以增强肿瘤免疫治疗。STF@AHPPE 纳米颗粒在 HA 和精氨酸的帮助下靶向肿瘤组织并有效进入肿瘤细胞，导致二硫键的裂解和 EPI 和 STF 的释放，进而诱导了强细胞毒性自噬和强 ICD 功效。与 AHPPE 纳米颗粒相比，STF@AHPPE 纳米颗粒杀死的肿瘤细胞最多，并表现出更明显的 ICD 功效和免疫激活能力，为肿瘤化疗免疫治疗与自噬诱导提供了新的策略。Doi：10.1093/bioadv/vbac0942024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：
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