【高分综述 048】新辅助镥PSMA，TIME及高风险局限性前列腺癌中的免疫反应

• 即使经过包括手术在内的根治性治疗，高风险局限性前列腺癌仍然是一种致命疾病，具有高复发率、转移和死亡率。

• 疾病复发被认为是由于局部控制失败和隐匿性微转移的存在。

• 在许多癌症中，手术前的新辅助策略已证明有效，但迄今为止，没有一种策略在前列腺癌的治疗中取得成功。

• 以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为基础的治疗诊断学是前列腺癌领域一个令人兴奋且快速发展的方向，特别是镥PSMA（[177Lu]Lu-PSMA-617）在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出效果。

新辅助治疗的失败

• 新辅助治疗在多种癌症中已被证明可以改善长期癌症控制，但在前列腺癌领域，这一策略尚未取得成功。尽管尝试了多种新辅助疗法，包括雄激素剥夺治疗（ADT）和化疗，但它们在改善高风险局限性前列腺癌的长期疾病控制方面并未显示出太多希望。

• 多项III期随机对照试验比较了新辅助ADT与手术前无治疗的效果，发现新辅助ADT可以在临床上和病理上降低局部肿瘤的分期，包括降低肿瘤的囊外扩散率、精囊侵犯率和淋巴结转移率。然而，这些发现并没有转化为生化无进展生存期（PFS）或总体生存期（OS）的显著差异。

• 2009年的一项系统评价和元分析评估了十项随机试验，这些试验研究了新辅助激素治疗在根治性前列腺切除术前的效果，发现新辅助激素治疗与手术相比，可以改善病理结果，包括降低手术切缘阳性率、提高疾病器官限制率和降低淋巴结转移率。但是，随后的系统评价并未发现新辅助ADT相比单独前列腺切除术有显著的改善。

• 化疗药物多西他赛被批准用于治疗晚期转移性前列腺癌后，许多I/II期试验评估了它作为新辅助药物在根治性前列腺切除术前的疗效。但是，大型III期CALGB 90203联盟试验并未显示，在局部高风险前列腺癌患者中，新辅助化疗激素治疗与根治性前列腺切除术相比，3年生化PFS有所改善。

• 局部晚期或高风险前列腺癌患者在手术前接受外部放射治疗已被研究，并假设具有多种优势，如肿瘤降期、降低手术切缘阳性率和改善肿瘤学结果。然而，长期肿瘤学结果在小规模系列中难以确定，并且存在临床显著的晚期毒性效应可能超过潜在益处的担忧。

前列腺癌中的放射性配体治疗

• 放射性配体治疗（Radioligand therapy）在前列腺癌治疗中是一个重要的进展，它利用放射性同位素与能够特异性结合肿瘤标志物的分子（配体）相结合，以实现对癌细胞的精准打击。

• 研究和应用了多种具有α、β、γ和Auger电子发射特性的放射性核素。α粒子因其高线性能量传递和短射程特性而被认为比β粒子具有更强的细胞毒性。

• 作为α粒子发射体，镭-223（Radium-223）是一种钙类似物，优先结合在骨转移等硬化病变中，已被广泛用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者，并在2013年获得FDA批准。

• β粒子发射体，如碘-131，已被用于治疗甲状腺功能亢进症，这是最早应用的靶向放射性核素治疗之一。锶-89作为β粒子发射体，也被用于缓解骨转移引起的疼痛。

• 镥PSMA（[177Lu]Lu-PSMA-617）是一种中能β粒子发射体，具有组织穿透短、能量集中于肿瘤内的特点，对小肿瘤的照射效果良好。它还发射γ辐射，这有助于有效成像，提供肿瘤定位和剂量学信息。

• 镥PSMA通过缓慢静脉注射给药，注射时耐受性良好，并在几小时内通过肾脏迅速排泄。其在肾脏、泪腺、唾液腺和近端小肠的生物分布已被充分理解，并且与预期的治疗毒性相对应。

• 通过各种方法计算了目标组织中的辐射剂量学，最准确的剂量读数在镥PSMA给药后2-3天计算得出。镥PSMA的半衰期为6.7天，使其能在肿瘤组织中持续存在，从而有效传递辐射剂量。

• 镥PSMA治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验中显示出临床安全性和有效性，包括生化反应和生活质量的改善，这些结果促使了镥PSMA在2022年获得FDA的批准。

• PSMA PET-CT能够测量PSMA的分子表达，这是镥PSMA治疗的靶点。PSMA PET-CT上的增加摄取量已被证明可以预测对镥PSMA有利反应的可能性。

镥PSMA在前列腺癌中的应用

• 镥PSMA（[177Lu]Lu-PSMA-617）作为一种新兴的放射性配体治疗手段，在前列腺癌治疗领域展现出巨大潜力，特别是在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗中。

• 首个前瞻性临床试验在接受了所有其他治疗手段的晚期前列腺癌患者中，证实了镥PSMA治疗的临床安全性和有效性，患者显示出生化反应和生活质量的改善。

• 镥PSMA通过高亲和性结合PSMA表达细胞，并将高靶向辐射传递至全身的前列腺癌部位。PSMA在前列腺癌细胞上的表达量是良性和恶性前列腺组织特异性的，且在恶性细胞上的表达量是正常细胞的100至1000倍。

• 在TheraP试验中，与标准化疗药物卡巴他赛相比，接受镥PSMA治疗的患者达到了主要终点PSA反应（下降超过50%），并且镥PSMA在延缓疾病进展方面表现更优。

• 鉴于镥PSMA在mCRPC中的疗效和安全性，以及其在改善OS和生活质量方面相比标准治疗的优势，人们对于将这种治疗提前至早期疾病设置中的兴趣日益增加。

• 镥PSMA在高风险局限性前列腺癌手术前的新辅助治疗中也进行了评估，显示出手术安全性和耐受性，并在单臂I期试验中证明了其在手术前给药的可行性。

放射治疗对肿瘤的影响

• 放射治疗是癌症治疗中一种成熟且广泛应用的方法，它通过电离辐射直接杀伤癌细胞。在前列腺癌中，放射治疗不仅可以作为主要治疗手段，还可以与其他治疗方式如手术、荷尔蒙治疗或化疗结合使用，以提高治疗效果。

• 放射治疗可以以不同的剂量、剂量率和方式进行，包括外照射和内照射。例如，高剂量率近距离放射治疗或立体定向放射治疗可以在几分钟内高度消融肿瘤，而低剂量率近距离放射治疗则需要在数天或数周内逐渐给药。

• 除了直接杀伤癌细胞外，放射治疗还能通过促进免疫原性细胞死亡来诱导免疫反应。这种免疫原性死亡可以增强抗原呈递细胞的功能，提高CD8+ T细胞的免疫应答。

• 放射治疗还能上调免疫调节分子的表达，如MHC分子、共刺激分子、死亡受体和热休克蛋白，以及分泌细胞因子，从而改变肿瘤和周围基质的免疫环境。

• 放射治疗对组织的效应是复杂的，它既可以促进免疫原性细胞死亡，也可以诱导免疫抑制环境，如促进骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润和调节性T细胞（Treg）的增加。

放射治疗影响肿瘤免疫微环境

（TIME）

• 放射治疗是一种广泛应用于癌症治疗的方法，它通过电离辐射诱导肿瘤细胞的死亡。这种细胞死亡不仅对肿瘤细胞有直接的杀伤作用，而且对肿瘤免疫微环境（TIME）也有深远的影响，进而可能激活或增强针对肿瘤的免疫反应。

• 放射治疗可以引起肿瘤细胞通过多种方式死亡，包括凋亡、坏死、自噬、增殖性衰老和有丝分裂灾难。有丝分裂灾难是放射治疗后肿瘤细胞死亡的主要原因，但随着照射剂量的增加，凋亡和坏死也会发生。

• 放射治疗引起的肿瘤细胞死亡释放的DNA和其他分子模式识别受体（如STING途径）的配体，可以激活免疫系统。这种激活可以促进树突细胞的成熟，增强其在肿瘤引流淋巴结中呈递肿瘤抗原给T细胞的能力。

• 放射治疗在激活免疫反应的同时，也可能诱导免疫抑制环境，如增加MDSCs和Treg细胞的聚集，这些细胞通过分泌可溶性介质如TGFβ和IL-10来抑制效应T细胞的功能。

• 放射治疗可以通过增加肿瘤细胞表面PD-L1的表达，与免疫检查点阻断治疗产生协同效应，从而增强T细胞对肿瘤的攻击。

• 放射治疗的剂量、分割方案和治疗时机对TIME的影响至关重要。适当的剂量和分割可以最大化放射治疗的免疫激活效应，同时避免可能的免疫抑制。

• 放射治疗通过改变TIME的组成和功能，为免疫治疗提供了新的策略。通过优化放射治疗的参数，可以增强肿瘤细胞对免疫效应细胞的敏感性，提高治疗效果。

放射诱导的肿瘤细胞死亡

的免疫刺激反应

• 放射治疗引起肿瘤细胞的损伤和死亡，导致肿瘤相关抗原的释放。这些抗原能够被肿瘤微环境中的树突细胞捕获，并呈递给T细胞，从而激活针对肿瘤的特异性免疫反应。

• 放射治疗能够促进细胞质中的cGAS（环状GMP-AMP合酶）-STING（干扰素基因刺激因子）途径的激活。当树突细胞吞噬放射治疗引起的肿瘤细胞死亡释放的DNA时，cGAS识别这些DNA并产生cGAMP，激活STING。STING的激活进一步促进I型干扰素的产生，增强树突细胞的成熟和激活。

• 激活的STING途径增强树突细胞的成熟，这些成熟的树突细胞随后迁移到肿瘤引流淋巴结，激活并扩增特异性的T细胞。

• 放射治疗还可能影响肿瘤微环境中的免疫抑制因子，如TGFβ。放射治疗能够通过增加TGFβ的活性来促进MDSCs和Treg细胞的聚集，这些细胞通过多种机制抑制有效的抗癌免疫反应。

• 放射治疗可能增加肿瘤细胞表面免疫检查点分子如PD-L1的表达，这为免疫检查点阻断治疗提供了潜在的协同效应。

• 放射治疗还可能诱导肿瘤细胞或其微环境中的其他细胞产生炎症细胞因子，这些细胞因子有助于招募和激活免疫细胞。

• 放射治疗引起的免疫刺激反应为放疗与免疫治疗的联合提供了理论基础。通过放疗激活的免疫反应可以增强免疫治疗药物的效果，尤其是在增强T细胞对肿瘤的浸润和杀伤能力方面。

• 放射治疗的剂量和分割方案对免疫刺激反应的影响至关重要。适当的剂量和分割可以最大化放疗的免疫激活效应，同时避免可能的免疫抑制。

图1 . 放射治疗诱导免疫原性细胞死亡和对肿瘤抗原的T细胞反应。放射治疗通过凋亡或坏死引发肿瘤细胞死亡。

(1). 肿瘤内的树突细胞吞噬肿瘤细胞衍生的物质，包括双链DNA（dsDNA），这激活了细胞内的病原体受体和STING途径，并引发I型干扰素的产生和树突细胞的成熟 (2). 成熟的树突细胞迁移到肿瘤引流淋巴结，并向CD8+ T细胞呈递肿瘤衍生的抗原 (3). 在T细胞激活和增殖后，表达CXCR3的效应CD8+ T细胞迁移到肿瘤部位，并识别肿瘤细胞上主要组织相容性复合体（MHC）I类分子呈递的抗原，并释放细胞毒性效应机制，导致肿瘤细胞凋亡 (4). CD8+ T细胞的效应机制包括分泌细胞毒性蛋白穿孔素（PFN）和颗粒酶B（GzmB），以及分泌肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素γ（IFNγ） (5) 这导致MHC I类分子上调和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌趋化因子CXCL9-11，这些趋化因子对于增强CXCR3+ 效应CD8+ T细胞迁移到肿瘤中至关重要 (6). Teff，效应T细胞；TCR，T细胞受体

放射诱导的肿瘤细胞

死亡的免疫抑制反应

• 放射治疗可能影响肿瘤微环境中专业抗原呈递细胞（APC），如树突细胞的功能状态。研究表明，局部前列腺癌被成熟的树突细胞浸润，而更晚期的肿瘤则含有未成熟的树突细胞，这可能影响T细胞的激活。

• 体外研究显示，放射治疗减少了树突细胞启动T细胞和对认知抗原的响应能力。放射治疗还可能通过增加骨髓源性抑制细胞（MDSC）的招募，促进肿瘤血管生成、组织重塑和免疫抑制。

• 放射治疗诱导的DNA损伤激酶ABL1的增加，通过CSF1-CSF1R信号通路，增加了MDSC在TIME的招募。阻断这一信号通路可以减少MDSC的迁移，从而可能减少免疫抑制。

• 放射治疗还可能增加TIME中CD4+调节性T细胞（Treg）的比例，这可能通过TGFβ信号增加Treg细胞的分化，或通过CCR4-CCL19/CCL22轴招募Treg细胞。