ASCO上的明星广谱抗癌药，精准医疗效果惊人

作者：叶子

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前不久，FDA批准了美国默沙东公司的Keytruda（PD-1抑制剂）作为首个“广谱抗癌药”。它用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）变异的所有实体瘤患者。而在今年的ASCO大会上，来自美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的David Hyman教授介绍了LOXO开发的新药物Larotrectinib。

与热门的抗PD-1/PD-L1药物是免疫治疗和静脉注射不同，Larotrectinib是一个口服的靶向药物，作用于原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合的肿瘤。而TRK融合几乎在所有种类的癌症中都有发现。

Larotrectinib迄今为止已经在17种肿瘤类型中进行了测试，使用Larotrectinib治疗后76%的患者达到缓解，12％的患者完全应答，显示出前所未有的高反应率。而且，所有患者都有晚期癌症，这在之前几乎是不可能的。

这也是肿瘤精准治疗的目标，治疗基于基因突变而不是肿瘤位置，Larotrectinib治疗TRK基因融合肿瘤戏剧性的缓解将支持晚期肿瘤患者进行广泛的基因检测，从而观察他们是否存在这种异常。

寻找受益者

Larotrectinib作用的结构位点

根据现在的数据来看，Larotrectinib和Keytruda所适用的癌症约占所有癌症的5%。因此，现在的重点就在于对癌症患者进行基因测试，找到那些具有遗传缺陷的患者，以便他们能从这些疗法中受益。

Hyman教授认为，所有晚期癌症患者都应该进行生物标志物的检测。关于TRK融合检测的信息可以在TK testing.com网站上找到。并且，通过使用下一代测序板，如FoundationOne（Foundation Medicine）和Oncomine（ThermoFisher Scientific）测试，也可以发现TRK融合。这些也都已经有了商业化的应用，正在通过FDA的审查。

不过在购买这些测试时，最好能够额外说明需要做融合检测，以便实验室能进行RNA测序的相应步骤。

在许多常见癌症包括肺癌，结肠癌，乳腺癌和甲状腺癌以及黑色素瘤中，TRK融合发生约在0.5％至1％之间。而在罕见的癌症，包括唾液腺癌，一种青少年乳腺癌和婴幼儿纤维肉瘤中的发生率超过90％。

临床试验结果

在会议上，Hyman博士介绍了3个正在进行中的I期、II期临床试验。报告了55例TRK融合患者（12名儿童和43名成人）的试验成果，所有患者具有局部晚期或转移性癌症，包括结肠癌，肺癌，胰腺癌，甲状腺癌，唾液癌和胃肠癌，以及黑素瘤和肉瘤。

他指出，在初始50例患有17种不同类型肿瘤，且处在研究中的时间足够长，已至少进行了2次扫描筛查的患者中，38例（76%）出现缓解。着重介绍了以往不可进行手术切除的儿科肉瘤患者在接受Larotrectinib治疗后肿瘤缩小，从而可接受治愈性手术。

一名2岁患者在膝盖后面有婴幼儿纤维肉瘤，并且化疗无效，必须要进行手术截肢。但用了Larotrectinib之后，肿瘤就几乎完全消失，最后经过手术取出残余肿瘤（下图）。

还有一个14岁的女孩，有一个巨大的分泌型乳腺瘤，几乎到了她的腹部，但在进行了Larotrectinib治疗后，肿瘤缩小到了几乎不可见。

目前，治疗反应的中位数尚未达到，大多数患者仍然在治疗。迄今为止，治疗应答最长的时间为25个月，还在继续应答中。但是，过去的靶向治疗存在一个问题，Larotrectinib也出现了。就是患者在获得抗性突变前反应停止，耐药了。

有6个患者出现了耐药问题，并且都发现基因耐药突变，TRKAG 595R。其中2名患者接受了后续改进的药物（LOXO195）治疗，都出现了应答。没有患者由于副作用而停药，5例（11％）患者需要减少剂量。Larotrectinib出现的最常见的副作用是疲劳（30％），恶心（28％）和头晕（28％）。不过不用方，因为这些都在预想之内，出现这种反应是由于TRK蛋白在控制平衡方面发挥作用。

使用二代药后，耐药性问题得到了解决

Larotrectinib被设计成仅靶向TRK，所以耐受性非常好，不会引起与化疗和多靶向治疗相关的副作用。

前景如何

肿瘤学家正在确定Larotrectinib在治疗中的位置，对于没有建立起用药标准的罕见癌症，例如唾液腺肿瘤，可能会进展很快。然而，对于已经建立用药标准的常见癌症，例如乳腺癌或前列腺癌。就必须考虑改用Larotrectinib的具体收益，而这将取决于分子测试的结果。

尽管该研究目前仍是小样本早期研究，但它提供了强有力的证据为新型罕见肿瘤药物铺路，并有可能对精准医学的未来有所启发。