肝癌耐药新发现！中山大学合作发文：揭示肝癌中索拉非尼耐药关键机制

2月11日，中山大学/珠海市人民医院（北京理工大学附属医院、暨南大学珠海临床医学院）/南京医科大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》发表了题为“Tribbles Pseudokinase 3 Converts Sorafenib Therapy to Neutrophil-Mediated Lung Metastasis in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究中，索拉非尼诱导的 TRIB3 被确定为一种肝脏特异性决定因素，通过促进肿瘤内促肿瘤中性粒细胞的积累，驱动对索拉非尼的继发性耐药。从机制上讲，由索拉非尼引发的活性氧 - 内质网应激轴触发的 TRIB3 以 NF-κB 依赖的方式发挥作用，上调 CXCR1/2 配体，随后促进中性粒细胞向肿瘤募集。这些富集的中性粒细胞通过肿瘤抑制素 M-STAT3 通路增强恶性细胞的上皮 - 间质转化过程，从而将索拉非尼的治疗效果从抗血管生成重新定向到肺转移。临床上，TRIB3 表达升高表明 HCC 患者生存率较低，索拉非尼的临床疗效不佳。相应地，在体内抑制 TRIB3 上调或阻断其下游信号传导的策略成功增强了索拉非尼的治疗效果，并防止了索拉非尼诱导的超进展。 该研究因此确定了肝细胞癌（HCC）中索拉非尼耐药的关键机制，其核心在于 TRIB3 介导的促肿瘤中性粒细胞募集以及随后的疾病加速进展。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413682

肝细胞癌（HCC）通常起源于发炎的肝组织，其发展取决于肿瘤细胞内的内源性癌基因与周围微环境之间的相互作用。值得注意的是，大多数肝细胞癌患者在晚期才被确诊，这使得手术干预变得不切实际，因而需要依靠综合治疗手段，如化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，这些治疗方法如何改变肿瘤细胞的遗传特征以及微环境，目前仍不清楚。弄清楚这些影响不仅对于确定评估治疗效果的标志物至关重要，而且对于开发创新的治疗策略也意义重大。

索拉非尼通过抑制多种激酶活性和通路，包括血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体以及 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，对癌细胞及其血管生成微环境进行双重打击。目前，索拉非尼是晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗药物，并已显示出显著的疗效。然而，大多数患者在短时间内就会产生耐药性，进而导致病情迅速恶化，其机制尚不明确。尤其是，HCC 患者对索拉非尼产生耐药性的速度比其他肿瘤患者更快，这表明存在 HCC 特有的耐药机制。阐明索拉非尼在 HCC 中诱导的负反馈机制对于制定延长索拉非尼疗效的策略至关重要。

为了确定索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）患者时导致继发性耐药的遗传决定因素，研究人员分析了索拉非尼给药后上调的肝脏特异性基因，这些基因预示着 HCC 的不良预后。令人惊讶的是，在这些基因中，TRIB3 是唯一一个在 HCC 中预示不良预后且索拉非尼诱导上调的肝脏特异性基因。此外，研究人员评估了接受索拉非尼治疗后进行二次切除的复发性 HCC 患者的 TRIB3 表达，发现复发肿瘤组织中的 TRIB3 表达明显高于匹配的初次切除样本。相反，在二次切除前未接受额外治疗的复发性 HCC 患者的组织中，TRIB3 表达仅有轻微变化。为了测试索拉非尼诱导 TRIB3 是否依赖于体内癌症环境，研究人员在体外直接将肝癌细胞系——Huh-7、MHCC-97H、Hep G2 和 SNU-449 暴露于索拉非尼。值得注意的是，索拉非尼单独使用，在没有体内癌症环境的情况下，就能使 TRIB3 表达至少增加三倍，且 TRIB3 主要定位于细胞核内。因此，TRIB3 成为一种强有力的预后标志物，可直接被索拉非尼治疗上调。

索拉非尼诱导的 TRIB3 促进治疗耐药和转移

为了确定索拉非尼诱导的 TRIB3 上调是否导致治疗耐药性，研究人员在携带原位 Hepa1-6 细胞衍生肝癌或流体动力学诱导的自发性肝癌的小鼠中建立了索拉非尼治疗策略。正如预期的那样，索拉非尼给药在两种体内模型中均显著提高了 TRIB3 的表达。对肝癌生长动力学的检查显示，索拉非尼的响应存在矛盾，表现为初始治疗阶段有效抑制生长，随后生长反弹，这与索拉非尼治疗 HCC 患者的临床疗效特征一致。尤其是，在这种模型中，TRIB3 基因敲除也增强了索拉非尼的治疗效果，促进了肝癌的持续消退，尽管在没有索拉非尼的情况下，这种治疗对肝癌的生长影响不大。而且，长期索拉非尼暴露导致肝癌肺转移增加，而 TRIB3 基因敲除可消除这种效应。与这些观察结果一致的是，人类 HCC 中 TRIB3 表达升高与肝内转移和血管侵袭增加呈正相关。此外，肿瘤中 TRIB3 表达升高的肝细胞癌（HCC）患者对索拉非尼治疗的响应通常较差。 综合来看，研究结果表明，索拉非尼诱导的 TRIB3 上调可能会促使肝细胞癌的治疗转向肺转移。