随着年龄的增长，体内的细胞逐渐进入衰老状态，这些衰老细胞（senescent cells，简称SnCs）不仅不再发挥正常功能，还会分泌一系列对健康有害的分子，这种现象被称为衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞的积累与多种与衰老相关的疾病密切相关，包括代谢性功能障碍、肝脏疾病、甚至癌症。然而，尽管衰老细胞在这些疾病的发展中扮演着重要角色，传统的治疗方法并没有直接解决这一问题。近年来一类名为“衰老细胞清除剂”（senolytics）的新型药物引起了研究人员的关注，这些药物能够特异性地清除衰老细胞，进而改善衰老相关疾病的症状。1月31日Nature Aging的研究报道“A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice”，关注到了一种名为753b的双重BCL-xL/BCL-2降解剂（PROTAC），BCL-xL和BCL-2是细胞生存的关键蛋白，许多衰老细胞依赖它们维持生存。753b通过靶向这些蛋白，并将其引导到细胞内的降解系统，特异性地清除衰老细胞。研究表明，753b在小鼠体内表现出了极高的衰老细胞清除效果，尤其在肝脏中，能有效减少衰老细胞的积累，并改善与衰老相关的代谢性肝脏疾病如代谢性脂肪肝疾病（MASLD）和肝细胞癌（HCC）的发展。这一发现不仅为衰老相关疾病的治疗开辟了新途径，也为药物设计和衰老细胞的生物学研究提供了新的视角。通过进一步研究753b及类似药物的作用机制，我们或许能够找到更有效的治疗方法，从而减缓或逆转衰老带来的各种健康问题。因此，753b的研究不仅具有重大的临床应用前景，也为我们揭示了衰老细胞在健康老化过程中扮演的复杂角色。
衰老细胞：健康的隐形杀手
衰老细胞，顾名思义，是那些失去正常功能、但仍存活在体内的细胞。随着年龄的增长，衰老细胞在我们的各个器官中悄然积累，成为健康的隐形杀手。它们虽然不再进行正常的细胞分裂和修复工作，但却能分泌一系列有害分子，特别是衰老相关分泌表型（SASP）。这些分子包括细胞因子、炎症因子和蛋白酶，它们不仅直接损伤周围的细胞，还引发慢性炎症反应，从而促进衰老相关疾病的发生和进展。研究表明，衰老细胞的积累与多种慢性疾病密切相关。以肝脏为例，衰老细胞在代谢性脂肪肝疾病（MASLD）中发挥着关键作用。MASLD是一个广泛存在的疾病，其起源通常是代谢失调，表现为脂肪在肝脏内的异常积累。随着疾病的发展，衰老细胞在肝脏内积聚，并释放SASP因子，进一步加剧肝脏的代谢紊乱，导致脂肪肝进展为代谢性脂肪肝炎（MASH）、肝纤维化，最终可能演变为肝细胞癌（HCC）。研究表明，肝脏中衰老细胞的增加直接加速了这些疾病的恶化。在肝脏疾病之外，衰老细胞在动脉硬化、糖尿病、甚至神经退行性疾病等多种衰老相关病症中的作用同样值得关注。尤其是在癌症发生的过程中，衰老细胞通过分泌细胞因子和促进免疫系统逃逸，间接加速了肿瘤的形成和转移。研究表明，衰老细胞的积累可以在某些癌症的早期阶段提供适宜的环境，支持癌细胞的生长和扩散。随着衰老细胞（SnCs）在衰老相关疾病中的重要作用逐渐被揭示，研究人员开始寻找能够清除这些有害细胞的治疗手段。这一需求催生了衰老细胞清除剂（Senolytics）的概念，这类药物能够选择性地杀死衰老细胞，减轻由其引发的慢性炎症和组织损伤，从而为治疗衰老相关疾病带来新的希望。衰老细胞清除剂，是指能够清除体内衰老细胞的药物。衰老细胞清除剂通过靶向衰老细胞的特定机制，有效诱导这些细胞死亡，防止其释放有害的衰老相关分泌表型（SASP），从而改善慢性炎症并恢复正常组织功能。在传统的治疗方法中，很多方案主要是通过控制症状或抑制炎症来延缓衰老相关疾病的进展。比如，针对代谢性脂肪肝（MASLD）和肝细胞癌（HCC）的治疗，通常依赖于药物或生活方式的干预，主要目的是改善肝脏的代谢状况或抑制肿瘤生长。然而，这些方法往往无法从根本上解决由衰老细胞积累引发的慢性炎症和细胞损伤问题，且效果有限。与传统治疗相比，衰老细胞清除剂通过从源头上清除衰老细胞，彻底打破了衰老细胞引发的恶性循环。此外，传统治疗方法往往伴随较大的副作用，特别是在使用免疫抑制剂或抗炎药物时。753b作为一种新型的衰老细胞清除剂，展现出了极为强大的能力，特别是在靶向BCL-xL和BCL-2两种关键生存蛋白的作用上。通过对这些蛋白的降解，753b能够精确清除衰老细胞，从而有效减少由衰老细胞引发的慢性炎症和组织损伤，恢复组织的正常功能。753b的核心机制在于其作为一个PROTAC（蛋白降解诱导化合物），能够通过泛素-蛋白酶体途径引导BCL-xL和BCL-2的降解。这两种蛋白是许多衰老细胞赖以生存的重要分子，衰老细胞依赖它们来维持生存和抑制自我死亡。通过靶向这些蛋白，753b能够有效诱导衰老细胞的程序性死亡，从而清除它们并减轻其对周围健康细胞的伤害。实验数据显示，753b在细胞水平上能够非常高效地降解BCL-xL，尤其是在衰老细胞中。与传统药物相比，753b对于衰老细胞的特异性更加突出，能够精确靶向那些依赖BCL-xL和BCL-2生存的衰老细胞，而对其他正常细胞的影响较小。例如，在小鼠模型中，753b通过调控BCL-xL和BCL-2的降解，显著减少了肝脏衰老细胞的数量，恢复了肝脏的正常功能。这一机制不仅确保了治疗的精准性，还减少了传统衰老细胞清除剂可能带来的副作用。在小鼠实验中，研究人员对753b的效果进行了深入评估，特别是在清除衰老细胞和改善肝脏功能方面。研究显示，753b能够有效减少肝脏中衰老细胞的积累，这一过程通过减少衰老细胞分泌的SASP因子，减轻了肝脏的炎症反应和纤维化。此外，实验数据表明，753b的作用不仅限于衰老细胞的清除，还显著改善了肝脏的代谢功能，减少了脂肪沉积和纤维化现象。具体来说，753b处理后的小鼠在肝脏组织中表现出显著减少的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色区域，这一染色是衰老细胞的重要标志。进一步的分析显示，753b在降解肝脏衰老细胞后，不仅改善了肝脏的结构，还恢复了肝脏的代谢能力，包括减少肝脏中的甘油三酯积累。更重要的是，753b显著减轻了肝脏的纤维化进程，并通过恢复正常的肝脏功能，抑制了代谢性脂肪肝（MASLD）向代谢性脂肪肝炎（MASH）及肝纤维化的进一步发展。研究人员验证了753b作为衰老细胞清除剂的巨大潜力。与传统药物相比，753b不仅具有更高的靶向性和疗效，还能有效减少衰老细胞对肝脏及其他器官的负面影响，为治疗衰老相关疾病提供了一种新的、更加精准的治疗策略。753b在自然衰老小鼠中以组织特异性的方式有效减轻衰老负担（Credit: Nature Aging）
a. 实验设计方案：图示了用于评估753b治疗效果的实验设计。b. 血小板（PLT）计数：对比了首次和最后一次治疗后，753b治疗组和载体（VEH）治疗组衰老小鼠以及年轻小鼠的血小板数量。结果显示，753b治疗组的血小板数量比载体组略有下降，但总体较年轻小鼠的血小板计数保持在相近水平，说明753b对血小板的影响较小。c. 全身和肝脏重量：评估了年轻小鼠、VEH治疗组和753b治疗组衰老小鼠在实验结束时的全身重量及肝脏重量占全身重量的比例。结果表明，753b治疗组和VEH组衰老小鼠的肝脏重量占比没有显著差异，表明753b对肝脏的直接重量影响较小。d. Cdkn2a mRNA水平：分析了年轻小鼠、VEH治疗组和753b治疗组衰老小鼠肝脏和脾脏中的Cdkn2a（衰老标志基因）mRNA水平。753b治疗组的肝脏和脾脏中的Cdkn2a mRNA水平显著降低，表明753b有效减少了衰老细胞的积累。e. Il1b和Serpine1 mRNA水平：分析了这些炎症因子（Il1b和Serpine1）在肝脏中的mRNA水平。753b治疗组的这些因子水平明显降低，表明753b能够减轻衰老细胞引发的慢性炎症。f. SA-β-gal染色：通过SA-β-gal染色检测衰老细胞的存在（蓝色染色）。结果显示，753b治疗组的肝脏组织中SA-β-gal染色区域明显减少，表明753b能够有效清除衰老细胞。g. SA-β-gal染色区域的百分比：定量分析了肝脏组织中SA-β-gal染色的区域百分比。753b治疗组的衰老细胞染色区域明显减少，与VEH治疗组和年轻小鼠组相比，753b治疗组的衰老细胞数量显著降低。h. 753b在不同组织中的浓度：在单次腹腔注射5 mg/kg 753b后，监测了肝脏、脾脏、肺、肾脏和腹股沟脂肪组织中的753b浓度。结果表明，753b在肝脏和脾脏的浓度最高，且在这些组织中持续时间较长，这表明753b具有肝脏和脾脏的组织特异性分布。通过靶向降解BCL-xL和BCL-2，753b能够选择性清除衰老细胞，减轻炎症反应，恢复肝脏的代谢功能，这为治疗这些复杂疾病提供了新的治疗思路。代谢性脂肪肝（MASLD）是一个广泛存在的疾病，常常与肥胖、糖尿病等代谢性疾病相关。其发展过程通常从非酒精性脂肪肝（NAFLD）开始，逐渐演变为代谢性脂肪肝炎（MASH），最终可能进展为肝纤维化或肝细胞癌（HCC）。肝脏中的衰老细胞在这个过程中起着至关重要的作用，它们通过分泌SASP因子，激活慢性炎症反应，加剧肝脏的损伤和纤维化进程。753b作为一种衰老细胞清除剂，通过去除肝脏中的衰老细胞，能够有效减缓MASLD的进展，甚至逆转其致病过程。研究显示，753b处理的小鼠在肝脏中显著减少了衰老细胞的积累，这一效果不仅改善了肝脏的结构，还恢复了肝脏的代谢能力，显著降低了脂肪沉积和纤维化程度。进一步的分析表明，753b能够显著减轻由衰老细胞引发的炎症反应，从而有效减缓代谢性脂肪肝向肝纤维化和肝细胞癌的进展。这些发现表明，753b不仅能在早期阶段改善肝脏功能，还能在一定程度上防止MASLD进一步恶化为更为严重的肝病。肝细胞癌（HCC）是MASLD的最终阶段之一，也是最具挑战性的肝脏恶性肿瘤之一。753b通过清除肝脏中的衰老细胞，不仅减轻了肝脏的纤维化，还抑制了肝细胞癌的发生和发展。小鼠实验中，753b显著减少了肝脏肿瘤的数量和体积，表明其在抑制HCC方面具有潜力。这一发现为753b作为一种抗肿瘤治疗剂提供了有力支持，表明其不仅对肝脏的非肿瘤性疾病有效，而且可能在肝癌的预防和治疗中发挥重要作用。753b作为一种新型的衰老细胞清除剂，凭借其独特的机制和较低的副作用，展现了优于传统治疗药物的潜力。然而，尽管其在实验室研究中表现出色，如何顺利从实验室转化为临床应用仍然面临一系列挑战。与其他衰老细胞清除剂相比，753b的优势在于其更高的靶向性和较低的副作用。在衰老细胞清除领域，像ABT263等药物曾因靶向BCL-xL而广泛应用，但它们在临床中的使用受到血小板减少等副作用的限制。血小板依赖BCL-xL维持生存，这使得传统衰老细胞清除剂的临床应用面临较大风险。与ABT263不同，753b通过PROTAC技术同时靶向BCL-xL和BCL-2，在降解这些生存蛋白的同时，能够在不显著影响血小板的情况下清除衰老细胞。研究发现，753b在小鼠实验中表现出更低的血小板毒性。具体来说，753b治疗后的老年小鼠在血小板计数上没有显著下降，证明其对血小板的副作用远低于其他衰老细胞清除剂。这种特性使得753b在临床应用中可能具有更广泛的适应性，减少了传统药物带来的治疗风险。此外，753b对衰老细胞的清除效果也较为精准。它主要作用于依赖BCL-xL和BCL-2存活的衰老细胞，而对于其他正常细胞的影响较小。与单一靶点药物相比，753b通过双重靶向降解蛋白，能够更有效地清除衰老细胞，从而避免了非特异性毒性。尽管753b在实验室研究中表现出了巨大的潜力，未来能否成功转化为临床治疗药物，仍然面临一系列挑战。首先，尽管753b已在小鼠模型中成功清除衰老细胞并改善肝脏功能，但对于其他器官的影响，尤其是长期治疗的安全性仍需进一步验证。衰老细胞清除剂的临床开发需要确保它们不会引发新的健康问题，尤其是影响免疫系统或对正常细胞造成不可预测的损害。另一个挑战是如何克服药物的组织特异性分布问题。虽然753b在肝脏和脾脏中的分布表现出较好的选择性，但对于其他组织（如脂肪、肌肉等）的影响还不完全清楚。未来的研究将需要进一步优化药物的分布特性，以确保其在不同器官中具有最优的疗效。然而，753b的临床前景依然充满希望。随着衰老细胞清除技术的不断进步，753b有望成为治疗衰老相关疾病的突破性药物。它不仅可以应用于肝脏疾病，如代谢性脂肪肝（MASLD）和肝细胞癌（HCC），还可能扩展到其他衰老相关疾病的治疗，如动脉硬化、糖尿病、神经退行性疾病等。通过减少衰老细胞引发的慢性炎症，恢复正常的细胞功能，753b可能为衰老治疗领域带来新的革命性突破。综上，753b凭借其较低的副作用和高效的靶向性，在衰老细胞清除剂领域展示了独特的优势。虽然仍面临转化为临床药物的挑战，但随着进一步的研究和临床试验的推进，753b有望改变我们治疗衰老相关疾病的方式，为老龄化社会带来新的治疗选择。Yang Y, Jn-Simon N, He Y, Sun C, Zhang P, Hu W, Tian T, Zeng H, Basha S, Huerta AS, Sun LZ, Yin XM, Hromas R, Zheng G, Pi L, Zhou D. A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice. Nat Aging. 2025 Jan 31. doi: 10.1038/s43587-025-00811-7. Epub ahead of print. PMID: 39890936.
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