【1432】【JCO】HER2+/HR+乳腺癌新辅助治疗∣高颜值T-DM1能否替代化疗？

HER2+早期乳腺癌（BC）预后差，但是因为标准化疗及1年曲妥珠单抗治愈率较高。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已批准用于早期BC新辅助治疗，T-DM1为曲妥珠单抗偶联细胞毒药物DM1，是HER2+治疗又一选择。3期EMILIA试验与标准二线方案卡培他滨联合拉帕替尼比较后，T-DM1批准用于转移性BC二线治疗。3期MARIANNE试验一线治疗转移性BC，T-DM1联合帕妥珠单抗在PFS非劣效与曲妥珠单抗联合多西他赛，但T-DM1组3级以上毒性发生率低且维持健康QOL时间更长。

在晚期BC中，T-DM1与紫杉联合曲妥珠单抗疗效类似，但T-DM1毒性更低，特别是不可逆的多发神经病，因此T-DM1成为BC新辅助治疗候选药物。西德研究组（WSG）针对HER2+/HR+早期BC开展新辅助治疗试验，比较T-DM1±内分泌治疗（ET）和曲妥珠单抗＋ET。

前瞻性、随机、多中心、Ⅱ期研究。纳入≥18岁、早期无转移BC、ER和/或PR+（≥1%）、HER2+、PS评分≤1分（或KPS评分≤80分）。

研究分组见上图。1:1:1分入T-DM1组（3.6 mg/kg三周一次，共4周期）、T-DM1+ET组、曲妥珠单抗＋ET组。ET绝经前使用三苯氧胺，绝经后使用芳香化酶抑制剂，绝经前允许使用GnRH-A类药物。新辅助治疗结束后3周内手术，术后进行标准辅助治疗。早期反应指标较基线，治疗后3周Ki67下降≥30%或细胞缓解。

首要研究终点pCR率（ypT0/is/ypN0），次要终点安全性、早期反应对pCR率的预测。

1. 基本特点 2012年10月至2015年3月，48个中心筛选患者463例，最终随机375例。T-DM1组119例、T-DM1+ET组127例、曲妥珠单抗＋ET组129例，三组新辅助治疗完成率98.3%、94.5%和90.7%；三组中位年龄分别为50岁、51岁和51.5岁；三组cT1期分别为50.4%、48.8%和46.5%；三组cN0期分别为71.4%, 75.6%和70.5%；三组PR阴性分别为17.6%、15.7%和16.3%。

2. pCR率 手术切除359例 ，占95.7%。T-DM1组pCR率41.0%，T-DM1+ET组pCR率41.5%，曲妥珠单抗＋ET组pCR率15.1%。T-DM1±ET组较曲妥珠单抗＋ET组pCR率明显增加（两者P＜.001）。T-DM1组、T-DM1+ET组、曲妥珠单抗＋ET组接近pCR(ypT1a 或ypT0/is)分别为52.9%、52.9%和19.3%。T-DM1组绝经后和绝经前pCR率分别为44.1%和37.9%，T-DM1±ET组绝经后和绝经前pCR率分别为45.0%和38.1%，曲妥珠单抗＋ET组绝经后和绝经前pCR率分别为16.7% 和13.6%。尽管绝经后pCR率有所提高，但无统计学差异。早期反应患者pCR率（35.7%，71/199）没有早期无缓解反应患（19.8%，20/101）明显提高，OR值为2.2。

3.安全性 T-DM1增加1~2级毒性，主要是血小板减少、恶心和肝转氨酶升高。3级以上不良事件发生率T-DM1±ET组和曲妥珠单抗＋ET组分别为7.5%和4.1%（P = .26）。

针对HER2+/HR+早期乳腺癌，ADAPT试验说明12周T-DM1新辅助治疗（联合或不联合内分泌治疗）pCR率高，使部分患者避免系统化疗。

T-DM1治疗HER2过表达晚期BC表现为低毒高效，是早期BC新辅助治疗理想的选择药物。pCR能作为HER2+/HR+乳腺癌理想替代终点吗？FDA已深入探讨pCR率作为生存替代终点的价值。纳入11955例Meta分析，pCR定义为ypT0/ypN0 或 ypT0/is/ypN0，证明pCR与生存率提高相关，其中，pCR与三阴性BC（EFS，HR0.24）及HER2+/HE阴性BC（HR0.15）长期生存相关性强，且与HER2+/HE阳性pCR与生存显著相关。纳入HER2过表达研究Meta分析（n=5746例），pCR与临床结局关系密切，在非选择HER2+患者HR0.37，HR阴性HR0.29，HR阳性HR0.52，尽管较HER2+/HE阴性，HER2+/HE阳性乳腺癌pCR与生存关系有所下降，但在HER2+新辅助治疗中pCR仍是理想替代终点。

T-DM1新辅助治疗pCR率与历史数据比较如何？本研究含T-DM1新辅助治疗 pCR率超过40%，TRYPHAENA试验评价双靶向抗HER2（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）联合不同化疗药物，在HER2+/HE阳性患者pCR率联合CEF、多西他赛46.2%和48.6%。尽管其他研究中看到更高数值pCR率，但本研究T-DM1方案pCR超过40%，数值高且临床意义较大，因为毒性更低，避免了脱发及外周多发神经病、粒细胞缺乏性发热。

4周期T-DM1新辅助治疗与标准多西他赛联合曲妥珠单抗治疗HER2+/HR+乳腺癌pCR率不分伯仲。T-DM1有效可作为不适合化疗患者选择，另外增加内分泌治疗作用不大。

参考文献

De-Escalation Strategies in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)–Positive Early Breast Cancer (BC): Final Analysis of the West German Study Group Adjuvant Dynamic Marker-Adjusted Personalized Therapy Trial Optimizing Risk Assessment and Therapy Response Prediction in Early BC HER2- and Hormone Receptor–Positive Phase II Randomized Trial—Efficacy, Safety, and Predictive Markers for 12 Weeks of Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine With or Without Endocrine Therapy (ET) Versus Trastuzumab Plus ET. J Clin Oncol. 2017 Jul 6:JCO2016719815

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