在阿尔茨海默病（AD）的治疗过程中，常常会听到患者家属对治疗效果的质疑：「医生，为什么吃药半个月了还没效果？」或者「为什么刚开始吃药时效果还挺好的，吃了一段时间就感觉没什么效果了呢？」这固然有疾病本身的原因，即 AD 无法治愈且不可逆转。但在临床治疗的过程中也普遍存在一些问题，影响治疗效果。
那么都是哪些问题影响了 AD 的治疗效果呢？
胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）是目前广泛用于 AD 治疗的药物，但是
目前临床上普遍存在 ChEIs 用药剂量不足的现象
。近期一项研究检测了 AD 患者在稳定剂量 ChEIs（多奈哌齐 10 mg 或卡巴拉汀 9.5 mg）治疗下的药物血药浓度，研究纳入了 67 名轻中度 AD 患者。结果显示，患者体内的多奈哌齐和卡巴拉汀的平均血药浓度分别为 41.2 ng/ml 和 6.5 ng/ml。相对于多奈哌齐 50～75 ng/ml、卡巴拉汀 5～13 ng/ml 的指南建议治疗参考范围
[2]
，该研究中 73% 的服用多奈哌齐的患者和 65% 的服用卡巴拉汀的患者血药浓度低于推荐范围。此外，不同性别的患者在服药时的血药浓度也会存在差异，男性的血药浓度较女性更低（P = 0.001）
[1]
（见图 1，红色虚线表示建议的治疗参考范围）。
图 1 73% 的服用多奈哌齐的患者和 65% 的服用卡巴拉汀的患者血药浓度低于推荐范围
[1]
ChEIs 浓度未达到推荐水平，对患者会造成哪些影响？
以 AD 常用治疗药物多奈哌齐为例，多奈哌齐是通过抑制脑组织中 AChE 活性，增加脑组织中突触间隙乙酰胆碱含量，从而起到改善 AD 症状的作用，多奈哌齐对 AChE 活性的抑制作用存在剂量依赖性，多奈哌齐的血药浓度越低，对 AChE 的抑制作用也会越低
[3,4]
。而有研究显示
[4]
，口服多奈哌齐 5 mg/d，血药浓度约维持在 28.9 ng/ml，对大脑各部位 AChE 的抑制率仅在 35% 左右。该研究还估计了多奈哌齐的 IC
50
值约为 54 ng/ml，即多奈哌齐的血药浓度达到 54 ng/ml时，对大脑各部位 AChE 的抑制率可达约 50%。因此，相对于 5 mg/d，服用更高剂量的多奈哌齐，可能会给 AD 患者带来更多的获益。
图 2
多奈哌齐血药浓度与脑 AChE 抑制率的关系
[4]
因此，
对于 AD 患者来说，用对了药物剂量，才能充分抑制 AChE，获得较好的疗效
。一项纳入 10 项随机对照研究，共计 2376 例 AD 患者的荟萃分析
[5]
，对比了多奈哌齐 10 mg/d 和 5 mg/d 的疗效，结果表明在认知能力改善方面（使用 ADAS-cog 评估），10 mg/d 组较 5 mg/d 组有更显著改善。
图 3 多奈哌齐 10 mg/d 和 5 mg/d 对认知能力的改善
[5]
不仅如此，治疗初期 ChEIs 用药剂量是否充足，可能会影响患者随后几年的结局。有文献报道，一开始就给予高剂量药物治疗可延缓病程发展
[6]
。因此对于 AD，早发现早治疗，用对用足药物剂量十分关键。
目前我国大陆地区 ChEIs 10 mg/d 的临床使用并不充分。ChEIs 临床剂量相关研究显示，上海地区 AD 患者，临床医生通常处方低剂量 ChEIs（约 5 mg/d），而台湾地区更倾向于高剂量，ChEIs 10 mg/d 使用率接近 50%。而亚洲和中东地区中国大陆之外的轻中度 AD 患者 ChEIs 10 mg/d 比例达到 67.9%
[7-9]
。因此国内临床应用 ChEIs 时应更加重视剂量问题。
AD 的治疗效果，不仅受到药物剂量的影响，也会受到服药疗程长短的影响。《中国痴呆与认知障碍诊治指南》
[10]
指出：研究显示使用 ChEIs 治疗 1～5 年内，有延缓痴呆进程的作用，且延缓进程的作用与疗程呈正比。
但临床上常常可以见到部分患者或照料者，在仅接受 4～5 个月的治疗后，就因自认为的疗效不佳、不良反应等因素而自行停药，造成临床持续用药疗程不足，成为影响 AD 治疗效果的另一大重要因素。
持续、足疗程地用药，对于 AD 的病情控制来说，意义重大
。Domino 研究
[11]
纳入了 295 例使用多奈哌齐（≥ 3 个月）的中重度 AD 患者，比较了持续使用多奈哌齐和停用多奈哌齐患者的认知能力（使用简易精神状态量表 SMMSE 评估）和日常生活能力（使用布里斯托尔日常生活能力量表 BADLS 评估）。结果显示，在治疗第 52 周时，持续治疗组较停止服用组 SMMSE 平均高出 1.9 分（得分越高表明认知功能越好），BADLS 平均低出 3.0 分（得分越高表明损伤越大）。表明相对于停止用药，持续使用多奈哌齐能给患者带来更多的获益。
图 6 是否持续使用多奈哌齐对认知能力和日常生活能力影响的比较
除了药物剂量、疗程，药物选择也是关键因素之一
。临床上治疗 AD 的药物有原研药、仿制药供医生和患者选择。一般来说，原研药在临床上应用时间较久，疗效更能得到医生的认可。也有文献报道原研药和部分仿制药在生产工艺上存在差异
[12]
，生产工艺的差异是否会影响治疗效果？还需要我们在临床应用中进一步观察。
总之，医生应该重视 AD 的规范治疗，保证用药的剂量和疗程，这样才能使 AD 患者获得好的治疗效果。
