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随着二胎政策放开以及城镇化发展，中国的儿童药物需求越来越大，有人说是制药行业的下一个金矿，这是市场红利。另一方面，国家关于药品供应保障体系建设的规划里，专门提出了要促进罕见病和儿童用药的供应保障，为此，在药品注册审批制度改革的优先评审中，儿童药物是明确的优先项，这是政策红利。
尽管如此，由于经济、法律和伦理等多方面的原因，许多制药企业仍然不愿意投入儿童药物开发。儿童药物开发是世界性难题，中国尤胜。儿童药物开发的滞后，导致临床上大量成人药物用于儿童。成人药物在上市前临床试验阶段，往往不会积累儿童用药数据，大量成人药品的说明书里没有标注儿童用药的信息，因此医生在临床治疗中，经常只能根据成年患者用药方案推测儿科患者的用药剂量，所谓“剂量靠猜，用药靠掰”，这就导致了在儿科临床用药的疗效和安全性隐患。
企业之所以对儿童药物开发望而生畏，儿童临床试验开展困难是一个重要原因。本文的目的在于对儿童药物临床试验的困难做简单分析，并跳出儿童临床试验本身来探讨解决办法。
儿童临床试验的困难集中体现在知情同意困难和实施困难。
我国在1999年颁布的《药品临床试验质量管理规范》(GCP)没有提到关于儿童临床试验的问题。2003年颁布的第二版GCP明确提出，“儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意”。这是我国临床试验相关法规里首次出现关于儿童临床试验的规定，在一定程度推动了我国儿童药物临床试验的发展，同时也对儿童临床试验的受试者知情同意提出了很大挑战。
第一，儿童临床试验必须获得儿童受试者法定监护人的知情同意，那么法定监护人的认定以及是否可履行其职责就是一个问题。举个例子，按照法律，父母是第一监护人，当父母还在的时候，爷爷奶奶就不能代替父母做出决定。那么转型期的中国，大量的儿童和父母分离并长期由爷爷奶奶抚养，这些儿童就很难作为药物临床试验的知情同意对象。
第二，作为监护人，家长有保护孩子的本能和责任感，他们害怕孩子会作为试验动物受到伤害，导致家长多数情况下倾向于拒绝儿童进行药物临床试验。因此，除非是无有效治疗手段的严重疾病，家长很难理解让孩子参加临床试验的必要性，他们更无法接受让孩子应用安慰剂的可能性。
第三，如果儿童具有知情同意能力，还必须征得其本人同意。从儿童方面而言，不同年龄儿童的心理认知发育水平存在差异，其对治疗措施和试验程序的感受与成人也存在一定的差异，造成知情同意方面的困难。对谈知情的医生也提出了很高的要求。
儿童药物临床试验设计有两个基本原则，就是“风险最小，伤害最小。”2014年，CFDA发布的《儿童药物临床试验技术指导原则》中提到，“鉴于儿童作为特殊人群，在设计儿科人群药物临床试验时，在满足评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则。如必须采用侵入性检测时，应对操作方法和频率进行严格规定，尽量减少重复的有创性的检测步骤。”。这些原则其实都是临床试验的共同原则，但是对于儿童临床试验有更加严格的内涵，也就为儿童临床试验的实施提出了更大的挑战。
第一，风险很大。儿童的解剖生理、功能代谢与成人存在很大差异。另外，儿童是一个很大的年龄范围，不同年龄段的生理和心理特点又不一样。这些都对儿童临床试验的设计提出了更高要求。另外，儿童的长期生长发育是一个重要问题，关系其一生。药品试验是否会对其长期生长发育带来负面影响，这是一个必须考量又很难确定的问题。相比成人，儿童参加药物临床试验将承受更大的风险。
第二，招募困难。儿童临床试验可获得的目标适应证的患者人数远低于相应的成人群体，再加上儿童临床试验的知情同意困难，导致儿童受试者招募非常困难。
第三，样本采集和检测困难。由于儿童的生理和心理不成熟，儿童样本难于获得，尤其是血样采集，属于侵入性检测，更难以获得足够样本量，对检测方法的灵敏度要求很高。
第四，对操作者经验要求高。儿童的生理和心理异于成人，为了减轻儿童受试者的心理和生理的不适与痛苦，需要对儿童提供一些特殊的保护措施，对于侵入性检查治疗的操作者的经验要求很高。
第五，疗效评估困难。儿童的表达能力不成熟，不能像成人一样描述自己的感知和认识，另外，不同年龄段儿童的生理和心理特点还不一样，对疗效评估带来很大困难，需要根据儿童的特点设计不同的疗效评估方法，并且多用客观评价指标
以上困难，决定了儿童临床试验的风险更大、成本更大、实施难度更大，这些困难相当大程度上属于本质属性，而不是技术问题，因此要从根本上解决儿童临床试验的困难，要着眼于跳出试验本身去寻找思路。
跳出儿童临床试验本身解决临床试验问题，根本思路就是“替代”，具体来说包括两个办法。
1. 用已有的研究数据来替代部分临床试验，也就是数据外推；
2. 用上市后研究来替代上市前临床试验，也就是上市后综合评价。
数据外推是将已知人群的研究信息和结论扩展到未知人群(目标人群)从而减少在未知人群中开展不必要的研究。
对于儿童新药而言，解决临床试验本身开展困难的主要办法就是数据外推，包括成人数据到儿童的外推，国外数据到国内的外推。通过数据外推最大程度利用已有数据，尽可能减少儿科人群药物临床试验受试者数量，并且完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药。
充分利用已有的成人研究数据，通过建模的方法，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。今年CFDA颁布了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》，阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，说明了新研究方法的应用，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求，相信对破解儿童药物临床试验的困难，推动儿童药物开发会起到促进作用。
必须指出，基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据，为确定儿科用药剂量依据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。
国外开展的儿科临床试验较我国多，一些药物在欧美等国家已完成了儿科的临床研究，获得了在国外的研究数据和结果。各种疾病在各国儿童中发病情况不一致，研究资源不同，但对于儿科用药的需求却是一致的。因此，如果能够充分利用已获得的数据，避免重复的不必要的研究，对促进儿科患者更快获益及减少研发成本和减少资源浪费都是十分有益的。
2014年发布的《儿童药物临床试验技术指导原则》指出了国外研究数据外推到国内的要求，“在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异;在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学(医疗实践、安全有效性数据)等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。”特别要注意种族差异以及不同国家医疗实践的差异。
儿童药物临床试验开展的困难，导致了大量成人药品用于儿童，这是无可避免的，关键是要对其进行科学评价，促使合理用药。为此有必要建立儿童临床用药综合评价体系，对当前儿童用药开展综合评价，以弥补上市前研究的不足。2014年5月，国家卫生和计划生育委员会等六部门联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》，明确提出“开展儿科临床用药综合评价。在全国范围内遴选具有医、教、研、防综合优势的儿童专科医院和儿科中医药诊疗水平较高的中医医院，建立健全儿童用药临床综合评价体系。”
怎么开展儿童药物的上市后综合评价呢?显然不能把主要方向放在前瞻性临床试验上，这等于又回到了困难的老路上。最新的评价方法包括上市后循证评价与基于大数据的上市后评价。
儿童用药临床综合评价本质上是对上市后药品内在“临床价值”确定的过程，其内涵是采用科学合理的评价指标体系和评价方法，对同一类别药品不同通用名、同一通用名药品不同剂型、规格和生产企业间的临床价值进行综合性比较。
应用循证医学方法，收集二次文献数据对儿童药物的安全性、有效性、经济型以及合理用药进行系统评价，这是目前儿童药物的上市后评价常用方法。已经有学者开展了基于循证的儿童药物综合评价体系建设的研究，进行建立我国儿童临床用药综合评价方法学探索。
对儿童药物进行上市后循证评价有一个问题，就是因为儿童药物临床试验开展困难，儿童药物的临床试验数据和文献积累是非常有限的，往往不能够为循证评价提供足够的依据。依照“有证循证，无证创证”的循证医学原则，还得去开展前瞻性临床试验去制造证据，这样又回到了老路，成了一个悖论。
收集高质量的评价证据是儿童临床用药综合评价的关键。但由于儿童药物临床研究开展困难较大，儿童专用药物较少，导致儿童用药的循证证据普遍不足，给基于循证药学的儿童药物评价带来了很大困难，因此，寻找更迅速、更经济的创证方式是儿童用药临床综合评价面临的重要课题。
当前，大数据技术正在向医药卫生领域不断渗透，随着以电子病历为核心的医院信息化建设逐步完善，越来越多的医院建立了基于医院信息系统(HIS)的电子病历、医学影像信息系统等临床应用系统，为临床工作提供了强有力的技术支持，同时也累积了海量的临床诊疗大数据，这给儿童用药临床评价研究带来了重大机遇，对于解决儿童用药临床评价困难具有里程碑意义。
目前美国已经开展了国家层面的基于医疗大数据的药品上市后再评价相关研究。美国食品药物监督管理局(FDA)发起了“哨点行动”，并与哈佛大学团队合作进行“迷你哨点项目”(Mini-Sentinel Program )，开展相关方法学研究。同时以制药企业投入为主的观察医学结果伙伴(Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP)项目也在同步进行中。该计划通过建立标准化数据模型，把各中心的医疗大数据整合收集起来进行规范化处理后，开展数据挖掘分析，实现药品临床综合评价。
利用大数据时代发展的新理念和新技术，建立基于医疗大数据的儿童临床用药综合评价体系，从而促进儿童合理用药是未来儿童用药综合评价的必然趋势。
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