每一个药物都有自己的命运，在背后为之努力的团队也有自己的故事。“小安笔记”每次给大家讲一个他们的故事。
I-O就是Immuno-oncology，在当今肿瘤治疗领域热得发烫，也红到发紫。
如果说在大风口上猪都会飞，那anti-PD-(L)1一定是飞得最高、最远的那一头。其他在大风口飞起来的还包括OX40、IDO、LAG3等，这些早就已经被各家公司盯上，默默地在自家精心饲养，希望出栏时比PD-(L)1还壮，能飞得更高也更远。
先来看一组来自EPvantage的 anti-PD-(L)1临床统计数据：
Anti-PD-(L)1联合治疗临床试验
注：截止2017年4月13日
2015年11月以来，PD-(L)1联合治疗临床试验的绝对数量已激增了近4倍，2017年4月已达到了772个。截止4月，已有超过12万人参与了772个PD-1/PD-L1相关的临床试验。其中1000人以上的超大型临床试验有13个之多，人数最多的是BMS的临床试验Checkmate-227，试验招募了2220例肺癌患者。据统计，仅BMS一家招募的患者总人数就超过45000人。搭上PD-1并联合一切可以联合的，变成各家临床法宝，这样的临床盛况不只是用烧钱可以形容的，简直就是开启了多台碎钞机。已有业界专家和监管机构表达出对目前空前的资金投入、临床资源占用，以及仓促上马的盲试状态表示忧虑。
反观国内，根据医药魔方的统计，截至2017年7月10日，共有15个国产PD-1/PD-L1类药物申报临床，包括10个PD-1单抗和4个PD-L1单抗，1个PD-L1单域抗体。另外，公开登记的PD-1/PD-L1临床试验已超过60个，这么多同质化的PD-1产品陆续开展临床试验，未来对临床资源的争夺可能会进入白热化，可以预见患者招募难，各位临床研究者也很忙。
国内企业申报的PD1/PD-L1药物及研发阶段
IDO（吲哚胺-(2,3)-双加氧酶）作为最成熟的后PD-1时代的靶点，进展非常引人瞩目。但从Roche公布的半年报来看，与OX40同时砍掉的还有IDO抑制剂RG6078单用或与PD-L1抑制剂 Tecentriq合用的临床项目，如下图所示：
Roche 2017半年报中产品线介绍
更进一步，Roche和合作方Incyte决定关闭IDO抑制剂（Epacadostat）联合PD-L1抑制剂（Atezolizumab临床试验 ECHO-110的患者招募，官方给出的理由是招募进度缓慢。下图是clinicaltrials上显示的该临床项目状态：
ECHO-110临床状态
在2017年召开的ASCO年会上， Incyte公布Epacadostat (IDO抑制剂）联合 Keytruda (pembrolizumab)治疗三阴乳腺癌和卵巢癌的临床Phase 1/2数据，ORR和DCR也都不高，三阴乳腺癌ORR 10%, DCR 33%; 卵巢癌的ORR 8%,DCR 35%。目前进展最快的进入三期临床的Epacadostat/ Keytruda组合看起来，治疗恶黑的一线数据较好：58%应答率（ORR），其中26%为完全应答(PR)，提高了Keytruda应答率。
OX40已成为近年来肿瘤免疫热潮中炙手可热的明星项目。
OX40(CD134)是TNF超家族成员之一（TNFRSF4），为I型跨膜糖蛋白。 OX40及其配体OX40L是机体免疫应答过程中的协同刺激分子,参与T细胞的活化、增殖和迁移,以及生发中心的形成和树突状细胞的分化成熟。OX40\OX40L只在活化后才能在抗原呈递细胞（APC）上表达，并且只在免疫刺激抗原激活后的24~72小时内表达。其通过3个阶段参与免疫应答：①在淋巴结中使活化的CD+4 T细胞移行到B滤泡区，促进生发中心形成和抗体分泌；②促使CD+4 T细胞进入血流并移行到炎性反应部位；③组织来源的OX40L+APC在局部组织结导CD4+T细胞性的炎性反应。
OX40/OX40L表达和相互作用
来源：Clinic Rev AllergImmunol
但近日，从Roche半年报披露的动态来看，Roche放弃其在一期的OX40 项目RG7888。同时，AZN也放弃了两个OX40项目MEDI6469和Efizonerimod，不再将其列入产品管线中。但与此同时，GSK却将OX40项目GSK3174998列入肿瘤优先项目。说明大制药公司对OX40未来预期也产生明显分歧。
数据来源:EvaluatePharma, Clinicaltrials.gov.
研究发现OX40也有拮抗作用，其中有协和发酵麒麟公司在研项目KHK4083和Kymab Group Limited公司在研的KY1005，显示OX40拮抗剂在溃疡性结肠炎、移植物抗宿主疾病治疗上有潜在作用。
但目前看来OX40激动剂在肿瘤治疗的临床数据令人失望。在2016年的欧洲肿瘤临床年会（ESMO）上，辉瑞的OX40项目PF-04518600公布的临床结果：25例患者中只有1例部分缓解（PR）；Astra公司的OX40项目 MEDI0562公布的数据，在19例患者中也只有1例部分缓解（PR）。
OX40的治疗效果不佳的原因可能是：与PD-(L)1不同，OX40作为活化分子，其正常功能是作为辅助T细胞的次级共刺激分子，在激活的单克隆抗体中促进T细胞的抗肿瘤活性。不预先激活共刺激分子CD28而直接激活 OX40不足打开T细胞的开关；另外，可能还有其他免疫系统的制动装置需要被激活后，OX40才能起效。
在I-O热潮中，老司机MSD在一期临床就果断扩大到上千人的临床试验，只为弯道超车并抢占上市先机，稳稳拿下非小肺癌一线是后话，MSD是豪放下重注并获得成功的典范。Forbes网站上近期出了一篇长文< The Startling HistoryBehind Merck's New Cancer Blockbuster>，写出了PD-1大魔王Keytruda前世今生，原来一个当今风光无限的药王，来时的路也曲曲折折。
与MSD棋逢对手的BMS开发了第一个PD-1并尝到I-O的甜美果实，现在拼了老命甩卖其他资产，转手拿出12亿是为了买IDO而收购了Flexus公司；近日又以3亿首付，20亿里程金共计23亿总额，收入了神奇风投Atlas孵化的 IFM Therapeutic，一切的一切只为在后PD-1时代再重金押中一个I-O热卖爆款，弥补PD-1痛失非小肺癌一线用药的损失，还有CTLA-4黯淡的未来。现在，你能想到的I-O靶点都有多家公司在全速开发，一有苗头就火速推上临床，临床需求猛增背后也蕴藏巨大风险。
PD-1繁华背后也有失败。前几天，AZN公布消息：PD-L1+CTLA-4 临床试验MYSTIC失败，PFS没有达到临床终点。当天AZN股价暴跌，同样拥有CTLA-4类产品的BMS也躺枪并哭着跟跌。
上半场的I-O战场充满速度与激情，下半场后PD-1时代已拉开序幕。I-O走到分岔路的路口，会不会有两个相反的梦，往左还是往右？
参考资料
1. https://www.epvantage.com/
2. ClinicRev Allerg Immunol
3. http://www.roche.com/
4. TheStartling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster 5. https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2017/07/26/the-startling-history-behind-mercks-new-cancer-blockbuster/amp/
小安笔记：
微生物疗法旗舰公司Seres Therapeutics
