作者：米朵
10月11日，君实生物宣布旗下昂戈瑞西单抗注射液(商品名:君适达)获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症(非家族性)和混合型血脂异常成人患者。
就在一个多月前，9 月 30 日，康方生物旗下伊努西单抗获NMPA批准上市，同样用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症。
昂戈瑞西单抗和伊努西单抗都属于前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1抗体，近年来，PCSK9被公认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点，自去年8月信达生物的托莱西单抗获批上市，打破了国内PCSK9降脂药物市场被进口药垄断了近5年的局面，处在第一梯队的康方生物、君实生物、恒瑞医药纷纷加快自家管线中PCSK9抑制剂的在研脚步。
如今，康方和君实也先后突围，PCSK9抑制剂的国产替代时刻正在靠近。
PCSK9抑制剂：新型降脂黑马，
备受市场及MNC青睐
血脂异常被认为是心脑血管疾病背后的推手，他汀类药物是目前最经典、有效的降胆固醇药物，能降低LDL-C水平达30%-50%，并显著降低ASCVD事件。在国内外相关血脂管理指南中都将他汀类药物作为降胆固醇的首选药物。
然而越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题，包括单用他汀治疗LDL-C达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受、家族性高胆固醇血症降胆固醇困难等，因此需要更安全、强效的降脂药物来解决他汀类药物的这一系列难题。
PCSK9是前蛋白转化酶家族中的第9个蛋白酶K亚家族，主要由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与肝细胞上低密度脂蛋白胆固醇受体( LDL-Ｒ) 结合并使LDL-Ｒ降解，从而减少LDL-R对血液中LDL-C的清除，升高LDL-C的水平。
PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9，阻止LDL-R降解，促进LDL-C的清除，降低血浆内LDL-C水平，对LDL-C具有很大的“杀伤力”，近几年逐渐被开发为继他汀类药物之后有效的降脂靶点。
相比他汀类药物，PCSK9抑制剂的降脂作用更为强效，临床数据表明，PCSK9抑制剂的对于低密度脂蛋白胆固醇的降低效果可达50%以上。除了能够高效降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以外，PCSK9抑制剂还有利于降低甘油三酯、脂蛋白a等其他“坏血脂”症，与此同时，PCSK9抑制剂导致转氨酶升高、肌肉痛、血糖升高等他汀常见不良反应几率，也远低于他汀类药物。
截至目前全球共上市6款PCSK9抑制剂，除刚上市的昂戈瑞西单抗和伊努西单抗，还有安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗和Alnylam/诺华的siRNA药物英克司兰。
除2023年8月获批的托莱西单抗，其余三款PCSK9药物在2023年均取得不错的销售业绩，依洛尤单抗销售额16.4亿美元，同比增长26%；阿利西尤单抗增长37%至6.4亿美元；英克司兰钠在2023年大涨217%至3.55亿美元，这三款PCSK9总销售同比增长40%。
稳健增长的销售额正是PCSK9抑制剂市场地位不断提升的见证，目前，国际上除了安进、赛诺菲、诺华等MNC紧盯PCSK9降脂市场，默沙东、诺和诺德、阿斯利康也在加码布局和研发。
近期，阿斯利康又有大动作，宣布与石药集团达成一项总金额20.2亿美元的合作，以获得石药集团一款临床前阶段的Lp(a)小分子抑制剂YS2302018的全球权益，并有望将其开发为一种新型降脂疗法，有可能单独或联合用于一系列心血管疾病适应症，包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联合使用。
因为目前已上市的PCSK9抑制剂均为注射制剂，口服药或许更能实现弯道超车，和阿斯利康一样，默沙东也在剂型做差异化布局，早已将目光投向了新一代口服PCSK9的开发，目前已进入临床Ⅲ期。
中国是主战场，国产加速反攻
国家心血管病中心统计显示，我国血脂异常人数已经超过4亿人，庞大的患者群体催生了国内百亿血脂调节剂用药市场，同时吸引着MNC布局中国PCSK9抑制剂赛道。
其中安进、赛诺菲入场最早，依洛尤单抗和阿利西尤单抗分别于2018年7月和2019年12月在中国上市，诺华对中国市场也垂涎已久，2020年12月，英克司兰率先在欧盟获得批准上市，2021年12月，英克司兰又获得美国FDA批准上市，去年8月进入中国。
国内已上市PCSK9抑制剂，图源：公开信息整理
近期随着昂戈瑞西单抗和伊努西单抗的获批，未来国产药与进口药的对垒将更加激烈。
从疗效上看，已上市的国产和进口PCSK9 抑制剂基本可使 LDL-C 水平降低50%~70%，国产PCSK9 抑制剂并不逊色，其中昂戈瑞西单抗的III期临床研究数据显示显著降脂作用，患者每2周接受一次治疗，12周时LDL-C 水平显著降低70%以上。
已上市PCSK9的相关低密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)水平数据，图源：开源证券研究所
另外，价格也将成为竞争的焦点。据悉，在中国统领市场已久的老将依洛尤单抗（2022年）和阿利西尤单抗（2021年）进入医保后平均降价幅度达80%，其中依洛尤单抗价格从1299元/支降至291元/支，阿利西尤单抗价格从1888元/支降至306元/支，按照每月两针，两款单抗的年治疗费大约为7200元。
诺华的英克司兰钠在国内的定价为9988元/针，目前还没进入医保，首年使用需打3针，后续每年为2针，总体算下来，年治疗费不菲。
信达的托莱西单抗定价为1388元/针，可选择2周、4周、6周三种治疗间隔的用药方案，虽年治疗费不低，但信达生物正在积极备战2024医保，希望通过医保降价快速放量突围。
至于本土企业能否冲击MNC？实现PCSK9抑制剂的国产替代？目前也未可知。不过除了已上市的国产PCSK9 抑制剂，在研的国产PCSK9药物潜力不容小觑。
其中，恒瑞医药的瑞卡西单抗进展最快，去年6月上市申请已获受理，瑞卡西单可12周给药一次，长效化优势仅次于诺华的siRNA疗法英克司兰钠。
此外，信立泰的单药治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的SAL003目前也处于Ⅲ期临床研究，天广实生物的MIL86正在开展治疗原发性高脂血症患者的Ⅱ期临床研究；京新药业的JX7002注射液、天士力生物的B1655等，正在开展Ⅰ期临床研究。
与英克司兰钠同靶点的PCSK9 siRNA领域，国内也有圣因生物、靖因药业、石药集团、大睿生物、瑞博生物等大量企业在布局。
根据沙利文数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元，随着PCSK9抑制剂渗透率逐步提升，2023年中国市场有望突破10亿元，2030年预计可达90亿元。
百亿元的本土市场，国内企业自然不会拱手相让，目前来看，国产PCSK9抑制剂已经加速反攻，期待早日实现国产替代。
参考资料：
1、《国产PCSK-9单抗第一梯队全员上市，优劣竞争一目了然》生物制药进展杂评
2、《明星降脂药竞争白热化！君实单抗注射液获批，信达、康方等本土势力围攻MNC》医学经济报
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