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【有机】贾彦兴课题组JACS：(+)-mannolide B的首次全合成

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-26 08:09

正文

自1978年Buta课题组从三尖杉植物（ Cephalotaxus Harringtonia ）中分离出harringtonolide以来，已有超过100种三尖杉二萜天然产物被分离鉴定。这类天然产物主要包括原型 C ₂₀ 二萜、17位降二萜以及苯型降二萜。其中，原型 C ₂₀ 二萜在该家族天然产物生源合成转化中是最为重要的前体，它可以通过发生脱羧或者缩环反应转化为另外几类降二萜。此外，该家族天然产物生物活性广泛，包括抗肿瘤、抗炎、NF-kB抑制和免疫抑制活性。由于其复杂的结构和潜在的生物活性，近年来三尖杉二萜天然产物一直是合成化学家们关注的重点。

原型 C ₂₀ 二萜不仅在生源合成中扮演着重要角色，其结构也最为复杂，具有更密集的手性中心以及更复杂的环系。在本报道之前，仅有两例原型 C ₂₀ 二萜全合成工作报道，包括翟宏斌课题组通过双RCM反应对mannolide C的合成（ Angew. Chem. Int. Ed . 2021 , 60 , 21267, 点击阅读详细）以及赵玉明课题组通过逆向仿生合成的方法对cephanolide E的合成。Mannolide B是上海药物所岳建民院士课题组分离得到的第一批原型 C ₂₀ 二萜，其结构更为复杂。它具有高度稠和的5/7/5/6/6/6六环骨架，包含10个手性中心，其中9个为连续的手性中心，极具合成挑战性。

贾彦兴 课题组巧妙地 以与mannolide B具有显著结构相似性的茉莉酸甲酯（methyl jasmonate, MJA）为原料，通过三种构环迭代策略，以24步反应，完成了(+)-mannolide B的首次全合成。

在第一代合成策略中，他们尝试使用Diels-Alder反应构建右侧6/6双环。首先，以立体选择性地烷基化反应建立C8季碳中心，以RCM反应构筑七元环，以立体选择性地双羟化反应合成γ内酯环，完成了左侧5/7/5三环体系的构建。之后通过Suzuki偶联反应引入吡喃酮单元，然而随后的C1-C10氧化反应失败，阻碍了该策略的进一步探索。在第二代合成策略中，他们尝试使用自由基串联反应构建右侧6/6双环。为了避免后期不能氧化出C1-C10双键，在第一步就提前引入，再通过与前一代路线相似的方法制备α碘代酯，然而关键的自由基反应只发生了一次环化并且C5立体选择性太差，限制了进一步的研究。

总结前两代路线的失败经验，他们依据分子结构两侧位阻，又重新设计了通过迈克尔加成反应来建立正确的C5季碳中心。从此前合成的片段 30 出发，快速制备烯炔 42 。在 Co ₂ CO ₈ 的作用下，顺利发生Pauson-Khand反应得到四环化合物 46 ，此后再经两步转化得到五环化合物 41 。在乙烯基溴化镁和溴化亚铜的存在下， 41 发生设计的迈克尔加成反应，构建所需的C5季碳中心。通过路易斯促进的Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应，将环戊酮转化为环己酮，得到正确的天然产物四环碳骨架。此后，经官能团修饰，得到醇 49 ，再在碳酸钾促进下，脱去Bz保护基，同时形成σ内酯，构建出完整的天然产物六环骨架。接着在caglioti反应条件下，将C12酮转化为烯甲基单元，最后脱硅获得天然产物(+)-mannolide B。合成的mannolide B样品结构经晶体确认，其光谱数据与文献报道的数据一致。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Total Synthesis of (+)-Mannolide B

Peng Chen, Lijun Chen, Hongpeng Lin, Yanxing Jia*

J. Am. Chem. Soc ., 2024 , DOI: 10.1021/jacs.4c12767

作者简介

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于天然产物全合成及创新药物研发方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文80余篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

【有机】贾彦兴课题组JACS：(+)-mannolide B的首次全合成

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