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吃点老鼠药自杀，非但没死，还救了好多人
1933 年 2 月的一天，威斯康辛州的温度早就跌到了零度以下。要不是短短 2 个月内家里的牛死了好几头，农民卡尔森（Ed Carlson）是绝对不愿意在这种鬼天气下出门的。当地兽医站告诉他，他家的牛是怎么死的，看上去应该是他比较倒霉，而不是什么牛瘟。卡尔森气坏了，这好端端的牛怎么就死了呢？所以当这一次，又一头小牛犊莫名死去，他实在接受不了，于是发动他的破车，拉着小牛犊的尸体，向麦迪逊（Madison）驶去。
卡尔·林克（karl Link）勤奋刻苦，他仅仅用了 2 年就在威斯康辛大学完成了从助理教授到生物化学教授的华丽转身。1933 年 2 月，他正在从事「毫无未来」的糖化学研究，当他那天凑巧遇见农民卡尔森的那一刻起，看来历史走向就发生了变化（1）。
林克听取了卡尔森的描述，断定他家牛的死亡和喂食草木樨有关。早在 10 年前北达科他州就有过类似案例，当时一些健康牛群在喂食草木樨之后不久就莫名死亡了，尸检提示死去的动物多有内出血表现，病理学家斯科菲尔德（Frank W. Schofield）经过调查发现，这些死亡事件和喂食变质草木樨有很大的关系，草木樨会让血液不凝固？！（2）。
草木樨就是野苜蓿，是一种很常见的饲料，但是很难保证变了质的饲料会无害。当斯科菲尔德打算进一步深挖时，愚蠢的管理层要求他终止这一项毫无商业意义的研究。于是 10 年后，当倒霉的卡尔森邂逅林克，后者马上意识到了这里「很有意思」，可以「玩一玩」。顺便提一句，可怜的斯科菲尔德后来做了传教士，再未回到研究岗位。
历史总是被蠢货阻碍。
1939 年，经过 6 年奋战，林克课题组终于斩获成果，他们从草木樨灰中拿到了 6 mg 的抗凝血成分，这就是我们现在所熟知的双香豆素，它其实是草木樨中香豆素氧化后的产物。临床医生们当然有理由兴奋，要知道，彼时为了预防血凝块，医生们不得不使用肝素，但是肝素使用非常不方便（必须静脉给药）且品质控制还成问题，如果有一种口服药物能起效，那该多好呢？双香豆素可能就是一种潜在的口服抗凝血药物，想一想它的发现史吧。
可惜的是，林克课题组虽然在合成双香豆素之后制备了超过 100 种的类似物，但是却没有在其中找到一个可用于人体的成品，要么效果不足，要么毒性过大。时间到了 1945 年，林克不幸身染肺结核，疗养中的他百无聊赖看起来历史书籍，其中关于鼠患的书籍吸引了他，直接导致林克在回归课题组后决定把双香豆素想灭鼠药方向进行商业推广。
「老板疯了！」课题组都觉得林克走火入魔了，虽然反对声不少，但是林克的强势性格决定了他不会买账，而威斯康辛校友研究基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）的支持更是助长了林克的装置，这个时候他们并不知道，代号 WARF-42 的双香豆素类似物终将成为历史上最为成功的灭鼠药，而后…最成功的口服抗凝血药。
这个灭鼠药不久被以 warfarin 的名字申请了专利，林克此举当然是为了感谢 WARF，同时他也高风亮节，同时将 warfarin 的专利权全数给了 WARF。学医的同学都知道，Warfarin 就是华法林，而学医的肯定不知道的是，华法林是老鼠药出身，将它掺入谷物饲料，老鼠食用后，会很快因致命性出血而死亡。华法林是当时最安全的老鼠药，从未导致人死亡（1）。
好了，现在的问题是，临床医生会如何看待用老鼠药来进行人体试验？谁会没有芥蒂呢？毒药给人用？结果有人就用了，当然，这位想要逃避兵役的目的也很单纯，他想自杀（或者造成某种状态用来规避兵役）。听闻华法林灭鼠杠杠的，无色无味要命干脆，多好的神器。于是这位预备役士兵按照说明书吃了起来。
很不幸，没用！当他连续大剂量吃了几天华法林之后，虽然有出血现象出现，但是却没有「大限将至」的感觉，同时还可能让他意识到也许活着更好一些。总之，他决定向医疗机构求救。经过输血和维生素 K 治疗，这位预备役士兵痊愈了（1）。
这是华法林命运的第一个转折点，其实，早在 1942 年，林克课题组就确定维生素 K 可以逆转华法林的抗凝血作用。我们知道，维生素 K 本来就是血液凝固中的一个核心成员，它的命名「K」来自于德语 Koagulation。意思是「凝固」，华法林其实正是维生素 K 拮抗剂，两者相辅相成，构成一对，可以认定维生素 K 是华法林的解毒剂。
1955 年，华法林进入临床的第二个转折点来了。总统艾森豪威尔冠心病发作病危，在当时无药可用的情况下，白宫幕僚特批试用林克的华法林（3），这一消息不胫而走，甚至促成了伟大的斯大林同志是华法林中毒而死的谣言，——这当然是不可能的，1953 年的时候，苏联同志们应该还拿不到华法林成品，这不是还没有大规模商业化么？何况案例已证明，华法林除了杀死老鼠，绝非靠谱的杀人毒药。
1955 年之后，因为名人背书和可靠的临床研究数据让华法林顺利进入了临床，即便是到了现在，华法林依然是使用最为广泛的口服抗凝药之一，它价格低廉效果良好，即便是用药过量，依然有维生素 K 可用于拮抗，十分可靠。
当然，华法林也有着比较麻烦的地方。我们临床出生的都应该知道，华法林的剂量非常难估算，因为除了身高体重年龄一般状况以外，华法林的效果还取决于另外一些不可改变的因素，比如 CYP2C9 的基因多态性。CYP2C9 是体内代谢华法林的酶，由于它的多态性，可因剂量细微差异而遭遇不同的临床表现，由此造成的华法林不良反应每年都会有数万例。对此，目前有专门的试验盒可用于用药前评估，只是价格不菲，随着新型抗凝血药物的诞生，临床应用已经越来越少了。
下一篇我们来聊聊肝素。
参考文献
1. Karl Paul Link. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels. Circulation 19, 1959, pp. 97-107.
2. Paul Griminger. Vitamin K Antagonists: The First 50 Years. Journal of Nutrition 117, 1986. pp. 1325-29.
3. B. M. Duxbury and L. Poller. The Oral Anticoagulant Saga: Past, Present, and Future. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis: Official Journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 7, 2001, pp. 269-75.
