真实世界研究：大势所趋下谁将成为下一位获批“先锋”？

截至2019年9月，据不完全统计，在ClinicalTrials上，以“Real world”相关关键词登记在册的研究达到 1700 多项，其中来自中国的研究登记超过180 项，涉及肿瘤、心血管、内分泌、肝病和不良药物事件等多个领域。

从趋势上看，来自中国的研究登记逐年上升，其中在 2017 年登记量出现了一个峰值。这不仅得益于近年来国内外不断更新完善的真实世界研究法规，为真实世界研究明确了更有序与宽松的政策环境，同时随着大数据、AI、物联网技术与数据规范化认知的发展，为突破数据壁垒，打通构建统一的数据结构，标准化的数据质量控制提供了可能。

图1  2004—2019年我国研究登记的数量变化情况

数据来源： ClinicalTrials，火石创造

1. 政策方面

从美国[1]和中国的政策上不难看出，真实世界研究相关的政策风向明显。2018年 8 月，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)发布了中国首个真实世界研究指南《2018年中国真实世界研究指南》。意味着“如何将真实世界证据纳入到我国药物研发和监督决策中”开始成为监督管理层未来重点推动解决的问题。

2019年5月，中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（意见稿），提出了明确了真实世界数据应用场景，意味着“如何将真实世界证据纳入到我国药物研发和监督决策中”开始成为监督管理层未来重点推动解决的问题。

表1  美国和中国相关政策发布情况

2.技术端

在真实世界研究中，如何将真实世界数据转化为真实世界证据？这其中数据的相关性、可靠性、可溯源性及其关键[2]。我国医疗数量很大，加上就诊医院、地域的不同，易形成信息孤岛，没有完整体系。同时数据标准化程度不足，类型多记录不全。[3]如何构建打通数据壁垒，将更多维数据形成全面的数据链条，构建数据规范体系一直是急需探讨与解决的重要课题。

图2  碎片化信息到可用的医疗大数据建议图

图片来源： 参考资料[4]

2019年 7月，中国真实世界数据与研究联盟（ChinaREAL）在《中国循证医学杂志》上刊登了通过严格的方法和流程制作的首批真实世界数据与研究技术规范，为构建真实世界数据体系提供参考依据。

图3  从真实世界数据到研究型数据库的转化过程

图片来源： 参考文献[5]

与此同时，医疗各行业协会也积极利用协会优势，尝试通过项目打通数据壁垒，如由国家癌症中心、北京肿瘤学会共同发起的中国首个I-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界研究项目，针对全国各省级肿瘤医院共计30 家，全面收集不同经济情况、不同生活环境、不同诊疗观念前提下患者的治疗数据[6]。

由中国中药协会、成都中医药大学主办的太极藿香正气液百万例真实世界研究（北京）项目，针对藿香正气液的临床运用，将通过非随机对照研究方式注册登记研究100万例真实案例，将由全国各级医院、社区卫生服务中心、乡镇卫生院、村卫生室、诊所共同完成，基于注册登记微信端平台收集研究数据。

（一）前瞻性真实世界研究：贝伐珠单抗疗效与安全性分析

2018 年10月，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）新近批准贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NS-NSCLC）的一线治疗。本次获批得益于在中国开展的3 项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界研究[7-8]，研究报道显示，贝伐珠单抗联合化疗治疗疗效和安全性良好。

1.具体研究案例

（1）山东省肿瘤医院的一项入组 1352 例患者（2012年1月—2014年10月）的真实世界研究显示：接受贝伐珠单抗+化疗一线NSCLC治疗的患者，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为11.5 和 17.0 个月，而单纯接受化疗的患者，mPFS和 mOS 分别为 7.0 和 14 个月（P<0.01）。

（2）江苏省肿瘤医院真实世界研究证明：贝伐珠单抗+培美曲塞/铂类药物对中国进展期非鳞非小细胞肺癌患者疗效显著，且不良反应可接受：与培美曲塞-铂类双联化疗（Pem-Pt）方案比较，贝伐珠单抗联合 Pem-Pt（B+Pem-Pt）方案治疗患者的中位无进展生存期更长（11.0 vs 6.6 个月；P< 0.0001），且 ORR 值更高（63.5% vs 20.8%）。

（3）中国医学科学院肿瘤医院的真实世界研究：将 149 例符合筛选标准的患者分为 B+治疗组（含贝伐珠单抗的一线NSCLC治疗方案）62 例，不含-B 治疗组（不含贝伐珠单抗治疗方案）87 例。总体人群中，B+治疗组的中位PFS 显著长于不含-B 治疗组（9.7 vs 7.0 个月；P< 0.05）。研究证实多种细胞毒性药物（包括紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨和长春瑞滨）其中一种联合铂类+贝伐珠单抗作为一线及维持治疗均可取得更佳疗效，仍具有良好可耐受性。

2.案例分析

全方位多角度的证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。这为药物扩展新适应症的审评审批道路上，真实世界研究该如何进行，真实世界证据该如何使用提供了参考。

（1）数据纳入：尽可能涵盖真实世界更多样化的患者，贴近真实场景。这3项研究分别采集了三个不同医院不同时间不同规模的患者数据。

（2）试验设计：对患者基线特诊进行了队列区隔，并分别对不同队列进行结果验证对于基于患者的临床基线特征，在多种不同分类标准的患者亚组中进行不同治疗方案的疗效分析。

（二） 回顾性真实世界研究

2019年4月4日，美国FDA批准了其IBRANCE® (palbociclib， PAL )新适应症的补充申请，联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。

此次FDA批准主要基于美国电子健康记录数据，以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库和辉瑞全球安全性数据库收录的Ibrance上市后在真实世界的男性患者用药数据，而非临床试验或临床表现评价。

1.具体研究案例

由于男性乳腺癌（male breast cancer，mBC）比较罕见，因此针对该人群进行的随机临床研究的入组难度极大。该研究采取两种平行方法：

（1）对IQVIA Inc的药房和医疗索赔数据进行回顾性分析，观察mBC患者在PAL+ ET（芳香酶抑制剂或氟维司群）的治疗模式和持续时间

（2）对Flatiron Health数据库中电子健康记录数据进行回顾性分析，以了解PAL + ET联合治疗 和 ET单独治疗的真实临床反应，并通过Kaplan-Meier法估计中位治疗时间（mDOT）。

2. 案例研究结果

（1）在2015年2月—2017年4月IQVIA数据集中有12.9% （147/1139 ）mBC患者接受PAL + ET治疗，将其定为所有治疗线的PAL + ET组。与非PAL组（n = 214; 8.5 vs 4.3mo）比较，PAL+ET队列（n=37）中第一线设置中的mDOT在数值上更长。特别是，PAL +来曲唑（LET; n=26）的第一线设置中的mDOT比单独使用LET（n = 63; 9.4 vs 3.0 mo）更长[9]。

（2）在2015年2月—2017年7月期间的Flatiron Health数据集结果显示：PAL+ ET组在所有针对 mBC 患者治疗线中的真实世界最大响应率为33.3％，其中包括 2个完整响应（CR）和 2个部分反应（PR）；单独ET组人群（n=8）仅为12.5％（0个CR，1个PR）。

3. 案例分析

2018年美国新发mBC约 2500 例，真实世界研究纳入人数超200 例，样本占比新发病例超过 8%，相比传统的随机对照试验，在时效上是真实患病人群的证据体现。罕见病由于纳入目标患者困难极大，使用真实世界数据做研究将有更有获批机会。

相比国外，国内目前批准的真实世界研究仍基于PRCT 试验下的研究结果，对于回顾性历史资料或得的证据未有案例支撑可获得NMPA 认可，因此中国真实世界研究将如何发现，回顾数据可否提升在中国的证据价值，值得我们期待。

根据ClinicalTrials 注册登记的中国研究完成时间分布，预计2018 —2022 年将出现真实世界研究结论发布的井喷。

图4  注册登记的中国研究完成时间分布

数据来源： ClinicalTrials ，火石创造

从2019年5 月国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》中关于界定的 RWE 数据要求、应用场景和试验设计、突破性来看，本文将重点关注以下两大研究的成果。

（一）康莱特治疗癌症恶病质的前瞻性多中心实际研究（10 万+人群数据）

1. 研究内容

于2018年8月—2020年3月，计划纳入约100 000名在640家中国参与医院就诊，病理或细胞学诊断为肺癌、肝癌、胰腺癌或胃癌，并接受康莱特注射液和胶囊序贯治疗的癌症恶病质患者，观察康莱塔注射液/胶囊在中国癌症恶病质患者中的有效性和安全性。主要终点：总体生存。

2. 推荐理由

该项研究作为药品上市后的再评价。数据量极大，有明确的纳入的标准，与 NMPA推荐的审批案例较为相似。但是对于数据质量保证并没有做详细阐述，过程中数据来源、缺失数据处理与质控过程，需要进一步详细描述。

（二）用于治疗晚期实体瘤的抗PD-1 / PD-L1抗体的真实世界研究（回顾数据+高相关度数据）

1. 研究内容

收集2015—2019年中国人民解放军总医院肿瘤内科收治的病理学或细胞学证实为晚期实体瘤，并接受抗PD-1 / PD-L1抗体治疗的患者病例记录，结果共纳入400 名患者记录，提取人口统计学、肿瘤特征、实验室检查、治疗史和不良反应等医学数据，分析抗PD-1 / PD-L1抗体治疗的有效性和安全性，探讨预后相关因素晚期实体瘤。研究终点：无进展生存期（PFS）[时间范围：6个月]。

2. 推荐理由

回顾性真实世界研究验证药物上市后药品再评价。与基于真实世界数据的设计研究不同，回顾性数据在数据纳入标准化部分存在较大难度。该项目由合作数据公司提供数据标准化支持，但具体是否能符合药监局及数据质控要求还有待进一步研究过程的披露。