经验分享：国自然该如何「创新」？

丁香学术 · 公众号 · · 2024-11-29 16:56

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大家都知道，「创新」是国自然的重中之重，最根本的资助原则。

那 →

1. 什么才是创新？

2. 怎样才算创新？

3. 科学问题如何创？

4. 创新到什么程度？

5. 哪些看似创新，而其实不是创新？

（一）创新的定义是什么？

潜台词就是「抛开旧的，创造新的」，称之为创新。

所以这里面包含两个动作：

1) 嫌弃旧的，抛开旧的。举几个例子呢，lncRNA-miR-mRNA 这种机制就是旧的，不受待见的。一个中药+一个知名信号通路（未阐明机制），这种简单的，没有挑战的课题，就是旧的。根本没有什么阅读下去的欲望。

2) 创造新的。新的，也就是从未见过的，或者很少见的，参见下表，相分离、胞葬、泛凋亡、副凋亡、血管拟态等等，新鲜的科学问题，并不多见，必定会让人有阅读的欲望。

（二）怎样才算创新？技术方法和科学问题

国自然中的创新有两种范畴

第一种，科学问题上的创新。

第二种，技术、方法学创新；

诊断技术和方法学的创新，很重要，国自然依然欢迎技术难点的攻克。

例如人类疾病动物模型的探索（类器官、PDX 模型等范畴）；例如普通单克隆抗体动辄都 5000 元、6000 元，你是否有办法开发纳米抗体（鲨鱼、骆驼的抗体），将成本压缩到 1000 元以内？；再比如基因敲除鼠的方法周期长，成本高，是否可以建立某种更高效更经济的基因编辑技术，以攻克改技术难点。等等。 技术难点的攻克依然是受欢迎的国自然项目。

而国自然中关于科学问题的创新，不同于技术难点的攻克，主要回答生命活动中的「为什么会这样」的问题。例如：疾病的发生 → 组织病变的现象和标志物 → 细胞生理生化异常 → 信号通路的激活 → 细胞器功能失调 → 新调控机制的阐明。从这个链条中提出，少见的新机制或者新表型。

（三）科学问题如何创新？

三个地方：①细胞表型的创新②分子机制的创新③疾病标志物的创新

例如：研究肿瘤的细胞表型，不做增殖、侵袭、转移、凋亡，而做细胞衰老、肿瘤细胞异位定植、代谢重编程、血管拟态、免疫微环境重塑等。分子机制，不做 lncRNA、miRNA，而去研究 eccDNA（环状 DNA）、表观遗传修饰、基因组不稳定性、细胞器功能激活、信号通路的正反馈激活机制、circRNA 的多肽翻译等。现有的疾病标志物大多是某种蛋白或者细胞因子，可以尝试去探索外泌体、circRNA、piRNA、eccDNA（比线性 DNA 稳定，适合当生物标志物）。

（四）创新到什么程度？

还是那句话，不要为了创新而创新，创新的同时要注意延续性。

青年项目：临床问题 ×1、细胞表型 ×1、分子类型 ×1，分子机制 ×1

青年项目，SCI 文章为基础，不要更换疾病，其他所有环节全部可以颠覆式的创新（可以 90% 地创新），哪怕你没有文章基础，只要有预实验基础，本子写得不差，够创新，专家一定会惜才。

而面上项目科学问题是青年项目的 2 倍，但需要考虑科学问题的延续性：

临床问题 ×2、细胞表型 ×2、分子类型 ×2，分子机制 ×2

科学问题的一半保持和前期文章有延续性。另外一半科学问题，专门挑一些冷僻的方向去做，50% 的创新。

（五）哪些看似创新，而其实是矫揉造作？

有些老师纠结于老的细胞表型，如何把检测技术创新一下。

例如检测细胞增殖，方法有哪些呢？直接计数法、3 H-TdR 渗入法、Brdu/EdU 检测法、MTT 检测法、CCK-8 检测法、CFSE 检测法、核抗原 Ki‐67 染色法。但是标书里不会同时写这 7 种方法进去，而且 CFSE 检测需要用到流式，价格也就更贵，而 MTT 检测法的灵敏度不如 CCK-8。

因此为了达到研究目标，选用 Brdu/EdU 检测法、CCK-8 检测法的检测组合，最高效、最经济。如果你非得为了追求高大上的创新，非得使用 CFSE 来达到 CCK-8 就能达到的效果，其实是没有必要的。个人认为，这不属于创新，这属于矫揉造作。

2024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：

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