近一半人数病情「逆转」！达格列净 + 限卡饮食助力实现 T2DM 缓解

达格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），通过强效抑制 SGLT2 从而抑制葡萄糖的重吸收，促进其从尿液排泄（每天可排出 70～80 g 的多余葡萄糖），从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用 ^[3,4] 。此外，达格列净还兼具减重、降压、调脂、降尿酸等多重代谢获益，及直接的心肾保护作用 ^[3] 。

2025 年 1 月，复旦大学附属中山医院李小英教授、南方医科大学南方医院张惠杰教授和复旦大学附属中山医院李晓牧教授等共同在国际顶级学术期刊《英国医学杂志》（ BMJ ，IF = 93.6）发表了一篇题为 「Dapagliflozin plus calorie restriction for remission of type 2 diabetes：multicentre，double blind, randomised，placebo controlled trial」 的研究 ^[4] 。该研究评估了达格列净联合饮食限制干预对 T2DM 缓解的影响，为「逆转 T2DM」指明了新方向。

该研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，于 2020 年 6 月 12 日～2023 年 1 月 31 日，在中国 16 家中心开展。研究共纳入 328 名年龄 20～70 岁、病程 < 6 年、且糖化血红蛋白（HbA _1c ）在特定范围内的超重/肥胖 T2DM 患者 ^[4] 。

参与者被随机分配至 10 mg 达格列净 + 饮食限制干预组（达格列净组）和安慰剂 + 饮食限制干预组（安慰剂组），根据基线是否服用二甲双胍进行分层。主要研究终点为干预 12 个月内达到糖尿病缓解（即 HbA _1c < 6.5% 且空腹血糖 < 7.0 mmol/L，停止使用降糖药持续至少 2 个月）的比例。次要临床终点为干预 12 个月内体重、腰围、体脂、血压、糖脂代谢指标的变化 ^[4] 。

该研究结果显示，达格列净 + 饮食限制干预可有效缓解超重/肥胖患者的 T2DM，不仅能有效降低患者体重，还能改善代谢危险因素 ^[4] 。

达格列净组干预的中位持续时间为 9 个月，安慰剂组为 12 个月。在试验过程中，达格列净组有 44% （73/165）的患者实现了糖尿病缓解，显著优于安慰剂组的 28%（46/163），风险比为 1.56（95% CI：1.17～2.09； P = 0.002），达到预设的主要终点 ^[4] 。

在 控制血糖指标 方面，达格列净组 空腹血糖 平均降低 23.4 mg/dL ，显著优于安慰剂组的 13.8 mg/dL，组间差异为 -9.2 mg/dL（95% CI：-11.8～-6.7 mg/dL， P < 0.001，表 1）；达格列净组 HbA _1c 平均降低 1.0% ，显著优于安慰剂组的 0.8%，组间差异为 -0.2%（95% CI：-0.3～-0.1%， P = 0.003）（表 1） ^[4] 。

在 减轻体重 方面，12 个月的干预期间，达格列净组 体重 平均下降 5.0 kg ，显著优于安慰剂组的 3.2 kg，组间差异为 -1.3 kg（95% CI：-1.9～-0.7 kg， P < 0.001）（表 1） ^[4] 。

在 改善胰岛素抵抗 方面，达格列净组的 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 中位数变化为 -1.8 ，显著优于安慰剂组的 -0.6，组间差异为 -0.8（95% CI：-1.1～-0.4， P < 0.001）（表 1） ^[4] 。

在 改善代谢指标 方面，达格列净组平均降低 收缩压 4.0 mmHg ，显著优于安慰剂组的 3.6 mmHg，组间差异为 -1.9 mmHg（95% CI：-3.0～-0.7 mmHg， P = 0.002）；达格列净组平均增加 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）4.8 mg/dL ，显著优于安慰剂组的 2.3 mg/dL，组间差异 1.3 mg/dL（95% CI：0.4～2.2 mg/dL， P = 0.003）；达格列净组平均降低 甘油三酯（TG）17.3 mg/dL ，显著优于安慰剂组的 4.4 mg/dL，组间差异 -16.4 mg/dL（95% CI：-31.3～-1.6 mg/dL， P = 0.03）（表 1） ^[4] 。

表 1 次要研究终点

注：TC = 总胆固醇；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇

该研究通过多种方式评估了参与者的依从性。达格列净组和安慰剂组参与者坚持用药依从性平均天数百分比分别为 91.5% 和 88.1%，无统计学差异 ^[4] 。

在安全性方面，达格列净组仅有 2 例（1.2%）患者报告了严重不良事件（SAE）。在轻度和中度 AE 方面，两组的发生率相似，常见 AE 包括恶心、呕吐、腹泻等（表 2） ^[4] 。

表 2 SAE 及 AE 统计

上述结果提示， 达格列净联合饮食限制干预是一种可耐受的治疗策略，且未增加患者 AE 的发生风险。

在 T2DM 早期，诱导高血糖的缓解已成为糖尿病管理领域的全球性热点 ^[2] 。T2DM 缓解能延缓疾病进展、改善疾病进程，提高患者信心和生活质量，减轻心理负担、提升生活质量，节省医疗花费，增加依从健康生活方式的信心 ^[1] 。有研究显示，患者如能获得超过 6 个月的糖尿病缓解，无论后期高血糖是否复发，均可降低超过 70% 的心血管事件，及降低超过 50% 的微血管事件 ^[2] 。由此可见实现 T2DM 缓解具有重要的临床价值。

DiRECT 研究是第一项评估饮食减重是否可缓解 T2DM 的研究。该研究结果显示，极低热卡饮食限制可使体重下降 10%，并实现 46% 的糖尿病缓解，但这种强化体重管理的极低热卡饮食（825～853 kcal/天，持续 3～5 个月）对于绝大部分糖尿病患者而言难以坚持 ^[4] 。

Look AHEAD 研究是一项在美国 16 个研究中心展开的大型强化生活方式干预的研究。该研究发现，1200～1800 kcal/天的中等强度生活方式干预可使体重下降 8.6%，一年内糖尿病缓解率为 11.5%，说明体重管理可实现部分糖尿病缓解 ^[4] 。

上述两项研究提示，极低热卡饮食限制的依从性低和中等强度生活方式干预糖尿病缓解率低是探索糖尿病缓解治疗中亟需解决的科学问题 ^[4] 。

在本项试验中，应用达格列净联合中等强度生活方式干预的方案，很好地解决了上述难题，不仅从 「战略上把握了主要矛盾」 ，更从 「战术上果断充分地强化干预」 。SGLT2i 类药物达格列净通过选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，每天 排除多余糖分 70～80 g ，可 多消耗能量 280～320 kcal （即形成能量负平衡） ^[4] 。

通过联合中等强度生活方式干预（每天减少 500～750 kcal 热量摄入）的方案，一方面显著提高 T2DM 缓解率达 44%，接近 DiRECT 研究中 46% 的 T2DM 缓解率；另一方面显著降低体重，降低 HOMA-IR，改善收缩压、TG 和 HDL-C 等代谢指标 ^[4] 。此外，该方案安全性和耐受性良好，更易被 T2DM 患者接受 ^[4] 。

需要注意的是，本研究采用的糖尿病缓解定义与近期国际专家组提出的定义略有不同，且研究结果并不能推广到病程超过 6 年的 T2DM 患者或其他种族人群 ^[4] 。但由于 T2DM 本身是一组异质性极强的疾病，对于 T2DM 缓解方案的研究本就需要更为精准、深入的探索 ^[4] 。总之，本研究作为联合干预策略的初探，为临床探索糖尿病缓解途径提供了非常好的思路和启示。