1952年11月，胡适应邀到台湾讲学，并在公开场合发表演说
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就任大使后，胡适给夫人江冬秀写信：“现在我出来做事，心里常常感觉惭愧，对不住你。你总劝我不要走上政治路上去，这是你帮助我。若是不明大体的女人，一定巴望男人做大官。”江冬秀虽没文化，却在某些方面颇有见识，她能力劝胡适出世，在精神世界，她与胡适有可贵的默契。
从美国学成归来时，胡适公开发愿：二十年不谈政治，二十年不干政治。但在那内忧外患、波澜壮阔的时代，几乎没有任何一个知识分子可以不被政治席卷，更何况胡适本就有浓厚的士大夫情结，怎能甘于在书斋里不问世事。1922年他第一次发表政论文章时，老牌政论人士林长民（林徽因之父）感觉受了排挤，酸溜溜地说：“适之我们不怪他，他是个处女，不愿意同我们做过妓女的人往来。”胡适保持处女身份谈何容易。1937年，空前的国难降临，整个民族的命运大转折，胡适亦不能幸免。他临危受命赴美争取援助，不久被国民政府任命为驻美大使，这是胡适生平第一次当官，为此不得不中断学术研究近十年。不干政治是胡适最后的底线，至此已被突破，他的内心无比纠结。在赠给友人的照片背后，胡适题了一首小诗吐露心情：“偶有几茎白发，心情微近中年；做了过河卒子，只能拼命向前。”
1927年5月，自欧美、日本游历后，胡适归国。此前，时任商务印书馆经理的高梦旦关切地写信给胡适：“时局混乱已极，国、共与北方（军阀）鼎足而三，兵祸党狱，几成恐怖世界，言论尤不能自由。吾兄性好发表意见，此处时势，甚易招忌……” 丁文江写给胡适的信中更明确地说：“国内党争正烈，你脾气不好，最好暂时留在日本……”高与丁都是胡适非常亲密的朋友，从他们的信件可以看出，当时的胡适处在三面不讨好的尴尬境地。而也恰是这一时期，胡适最像他所期望的独立知识分子，各个政党他都要骂，同时他也被各个政党骂。
1928年年底，张学良东北易帜，宣布服从“三民主义”。至此，国民党、蒋介石形式上完成了中国的统一，宣传口号与标语铺天盖地。胡适担任校长的中国公学，是全国唯一一所敢于不挂国民党党旗、周一上午不举行国民党总理纪念周的高等院校。校园里没有贴标语口号，倒是竖着不少木牌，给学生贴壁报用，无论左派右派，国民党员还是无党派，都可以贴。胡适鼓励学生各抒己见，自己更是身体力行争取言论自由。他成立新月书店，出版《新月》和《诗刊》，连续发表批评国民党的文章，甚至直指国民党是“反动”的。蒋介石对此大为恼火，碍于胡适在社会上巨大的影响力，也不敢拿他怎么样。但《新月》杂志被没收焚毁，胡适编辑的《人权论集》也被查禁。当清华大学想请胡适当校长时，蒋介石否决了，他说“胡适系反党，不能派。”消息见报后，胡适在日记中只写下这样一句话：“今天报载蒋介石给了我一个头衔。”言下似乎不无“得意”。
其实胡适对国民党仍是抱有好感和期待的。武夫当国的北洋政府与他格格不入。1921年，他在辛亥革命纪念日曾写了一首小诗：“别讨厌了，可以换个法子纪念了！大家合起来，赶掉这群狼。推翻这鸟政府，起一个新革命，造一个好政府：那才是双十节的纪念了！”在他看来，“国民党政府总比北洋政府要有现代意识”。
胡适认为应该时刻批评政府，但他反对武力推翻政府。因此对于方兴未艾的共产党，胡适的批评更为尖锐。胡适也有他的私心。当时国内有谣言说湖南农民正在“杀戮每一个有大学学位的人”，胡适相信这是真的，他为中国工农群众暴风骤雨式的革命感到担忧。即使不担心个人的生死，他也感到在共产党所要建立的“阶级专政”社会里，找不到像他这样主张“自由”的人的位置。
真正刺激胡适将天平倾向国民党而反对共产党的转折点，是1931年的“九一八事变”。胡适明确地表示反对一切内战，“在这个时候，无论打什么好听的旗号来推翻政府，都有危害国家的嫌疑，危害国家是不会得着大多数人的同情的。…… ‘取消党治’固然好听，但不可在这个危急的时期借这种口号来发动内战……无论什么金字招牌，都不能解除内战的大罪恶！”
1932年11月，胡适与蒋介石第一次会面。五天之内他们共进了三次晚餐，会面相当密集。蒋介石请胡适注意教育制度如何改革和学风问题如何整顿，胡适很不客气地批评说，这都是政治不清明所致。蒋介石未表示任何不悦。蒋介石把自己写的《力行丛书》赠送胡适。胡适翻了翻后发现，书中竟采纳了自己对孙中山的一些批评观点。在日后的交往中，特别是对日外交中，蒋介石不时垂询胡适，姿态礼贤下士。胡适不止一次地对人说：“蒋先生长进了，气度变阔大了，态度变平和了。能够相当地容纳异己者的要求，尊重异己者的看法了。”胡适的这些话传到了蒋介石的耳朵里，蒋介石还派人向胡适表示感谢。胡适说：“蒋先生的做法，自然会逐渐得到国人的承认，蒋先生已成为全国公认的领袖，是个事实。” 1936年西安事变发生以后，当得知中共参与了“劫持领袖”的活动时，胡适再也保持不住“绅士风度”，大骂中共是“一群残破无力的土匪”，说“他们谈的抗日作战，只是一种无耻的欺骗”。他也知道中共不是主要责任者，却对中共暴跳如雷。
1933年，国民党行政院长汪精卫连续写信请胡适出任教育部长和驻德大使。胡适婉言拒绝了：“我很盼望先生容许我留在政府之外，为国家做一个诤臣，为政府做一个诤友。”有人曾劝胡适说，“请兄不必仍做处女，须知兄已失身，何妨又来偷欢一次？”1937年卢沟桥惊变，渴望守身的诤臣已别无选择。
1939年11月7日，苏联驻美大使馆举办十月革命22周年庆典，华盛顿官员集体回避了典礼，而胡适（右一）与中国前驻苏联大使颜惠庆挽着胳膊前来参加。直到这一年，胡适还没有对苏联完全排斥
为了获得英美等国的支持，蒋介石想让在英美等国有良好声望的胡适以非正式使节的身份出访欧美，进行民间外交。直到学生傅斯年前来苦劝，甚至着急得哭着说：“要是我有先生的名望和地位，我就要去了，为了抗日……”胡适只好勉强答应出去试试。
刚到美国，胡适便一战成名。他既了解中国，又了解美国，采访和演讲中风度翩翩，“书生大使”的“学者外交”，颇得美国政界和民众好感。1938年7月，蒋介石“乘胜追击”，劝胡适担任驻美大使。胡适第一反应就是拒绝，但朋友们都认为国难当前，不应“推卸此事”。胡适纠结了好几天。“半夜后始决定，此时恐无法辞卸；既不能卸，不如‘伸头一刀’为爽快”。为劝他就任驻美大使，蒋介石连发两封电报。胡适回复受命之后，旁人却提醒道，你还没回电呢。胡适不解。答曰，还要回前一封电报，因为“委员长给你的第一封电报，你总得谦辞一番。你怎么没有经过谦辞的手续就答应下来？”官场里的潜规则，岂是胡适之这天真的“处女”所能了解？
1938年10月28日，胡适（ 左）在美国华盛顿白宫向罗斯福总统呈递大使到任国书后摄
受命之后，胡适立即满怀歉意地给妻子江冬秀写信：“我只能郑重向你再发一愿：至迟到战争完结时，我一定回到我的学术生活去。你记得这句话。”几个月后，胡适仍不能释怀，在家信中写道：“现在我出来做事，心里常常感觉惭愧，对不住你。你总劝我不要走上政治路上去，这是你帮助我。若是不明大体的女人，一定巴望男人做大官。你跟我二十年，从来不作这样想，所以我们能一同过苦日子……我颇愧对老妻，这是真心的话。”
由此可知，胡适为何能与江冬秀这个乡下太太恩爱一生。江冬秀虽没文化，却在某些方面颇有见识，她能力劝胡适出世，在精神世界，她与胡适有可贵的默契。
胡适做大使的第一项任务，就是贷款。孔祥熙把上海商业银行总经理陈光甫派到美国协助胡适。由于美国当时奉行中立政策，对参战国均不借贷，胡适与美方反复商讨，最后决定由中方成立一个中立的商业公司，与美国进行一宗商业借款，表面上与政治借款无关。几经周折，第一笔贷到了2500万美元。虽然这与蒋介石期待的四亿美元相差甚远，但胡适和陈光甫还是欣喜若狂，当晚便喝酒互相夸了一番。胡适年轻时因酗酒被拘留过，从此悔过戒酒，手上还戴着太太送的刻有“戒酒”二字的戒指，但贷款这剂强心针让他开了戒、喝红了脸。由于这一笔贷款成功，中国建立信用并获得其他国家5000万美元贷款，后来又从美国获得2500万。
任大使4年间，胡适演讲几百场，几乎创了世界纪录。他自称从未过过星期天，不动用大使“特支费”，不带随员，自提皮包。当时他已是50岁上下的人，在繁重的工作和精神压力下，他险些丧了命。1938年12月4日一次讲演之后，胡适到朋友家宵夜，他忽然从沙发上站起来，说胸口疼痛，脸上汗流如注。有人递给他一杯白兰地，他一饮而尽。朋友们赶忙送他回到旅馆，他睡下之后，仍然大汗淋漓。第二天他推辞了上午的约会，一直休息到11点，午饭后又抱病发表演讲，为时30分钟。回到旅馆请医生一检查，才知道胸口痛的原因是心脏的一根血管受伤梗塞。胡适立即被抬进医院，医生说，昨晚的那杯白兰地也许救了他的命。后来胡适出远门，车上常放着一小瓶白兰地。这是胡适首次犯心脏病，医生鉴定如果保养得当，还可以再工作20到30年。胡适1962年因心脏病突发逝世，距离此次犯病24年。
胡适的辛勤奔走在美国赢得广泛尊重。在华盛顿足球俱乐部举行的一次宴会上，主办方将他特意安排在罗斯福总统和国务卿赫尔之间，这是一个非常尊荣的席位。在四处演讲过程中，胡适被美国各大高校授予了20多个名誉博士学位。
1940年7月1日，胡适（右）将宋子文（左）介绍给美国总统罗斯福。“书生大使”和“太上大使”开始共事，摩擦不断
如此风光，招来国内颇多议论。有反对者指责“先生只好个人名誉，到处领学位”。1940年，蒋介石派宋子文作为自己的私人代表来美国处理事务，这个“太上大使”讥讽胡适这个“书生大使”只会“空文演说”，不懂外交，甚至直接对胡适说：“你莫怪我直言。国内很多人说你讲演太多，太不管事了，你还是多管管正事吧！”胡适当然看不上宋子文的权贵习气，两人摩擦不断，而胡适在政治上根本不是宋的对手。胡适写信给朋友说：“某公（指宋子文）在此，似无诤臣气度，只能奉承意旨，不敢驳回一字。我则半年来绝不参与机要，从不看出一个电报，从不听见一句大计，故无可进言。我在此毫无用处，若不走，真成‘恋栈’了。”
1942年1月，中、美、英、苏等26个国家在华盛顿签订了《对法西斯轴心国共同行动宣言》，国际反法西斯统一战线正式形成。胡适算是大功告成，这个 “过河卒子”到了被舍弃的时候了。同年8月15日，国民政府以“心脏衰弱，不胜繁剧”为由免去胡适驻美大使职务。
民国外交家张忠绂在《迷惘集》中对胡适被免职一事是这样说的：“20世纪的外交家应当是一位诚恳可亲、广交游、平易近人、能获驻在国一般人民爱戴的真君子。适之正是这种人物。他曾一度赢得‘一个伟大的民主人’雅号。……战后美国舆论对国民政府由同情转为敌视，其原因虽多，但与重要官吏人选，似亦不无关系。”
1946年7月，在美国待了8年多的胡适回到北平，终于如愿以偿回归北大，开始校长生涯。但北大已不再是他离开时的象牙塔。官场腐败，物价飞涨，民不聊生。胡适当校长，精力都耗在了为师生的粮食、教员薪水、甚至冬天取暖用煤等奔走。胡适悲叹：“这样的校长真不值得做!”1947年，胡适提出一个《争取学术独立的十年计划》，当他在北大召开教授会，到会百余位教授，大家想的，谈的，“都是吃饭”!一位教授说，“我们今天愁的是明天的生活，哪有工夫去想十年二十年的计划?”
蒋介石一心想让胡适从政，为他病入膏肓的政府挣到一点民主的面子。1947年3月1日，蒋将胡从北平请到南京谈话，要他做国府委员。胡适说，我不愿做大官，只想做谏友。蒋在送胡出门时关切地问：“胡太太在北平吗?”胡回答说：“内人临送我上飞机时说，千万不可做官，做官我们不好相见了。”蒋笑着说：“这不是官啊!”
1948年4月，蒋甚至游说胡竞选总统。国民党政权已日薄西山，终于进行了形式上的制宪并召开国大。按照宪法规定，总统没有多大权力，蒋如果担任总统，将会受到很大约束，不能发挥更大作用。所以他考虑再三，觉得让胡适担任总统，自己担任行政院长更为合适。胡适对此再三婉拒，但他还是动了心，他说，“让蒋先生决定吧。我这个人，可以当皇帝，但不能当宰相。现在这部宪法里，实权是在行政院，——我可以当无为的总统，不能当有为的行政院长。”结果蒋介石又反悔，说一是党内同志不赞成，二是如他拒绝为总统候选人，必有别人出来竞选总统，将来的结果必定很坏。胡适同日的日记记载：“我的事到今天下午才算‘得救了’。”
胡适将一生期望投入到国民党政府，愿以诤臣身份推动政府实现他的社会理想。可是就像唐德刚评价的：“他没有大政治家的肩膀、中上级官僚的脸皮和政客与外交家的手腕；他甚至也没有足够做政论家的眼光；胡适被杜威老师牵了一辈子鼻子，做了几十年齐天大圣，最后发现自己不过是个癞和尚的保镖。”
1948年秋天，一个学生跑到校长办公室告诉胡适说，“延安昨夜广播，劝你不要跟着蒋介石集团跑，将来他们让你还当北大校长兼北京图书馆馆长。”季羡林回忆说，胡适听此消息，既不激动，也不愉快，而是异常地平静，只微笑着说了一句：“他们真要我吗?”抗战结束以来，中共一直在争取胡适。1945年董必武代表中共游说胡适，胡适却给毛泽东发电报，反劝其“痛下决心，放弃武力，准备为中国建立一个不靠武装的第二政党。……万万不可以小不忍而自致毁灭。”1948年12月，胡适的学生吴晗代表中共派人劝胡适留在北平，胡适对来人冷冷地说道：“不要相信共产党那一套！”“在苏俄，有面包没有自由；在美国，既有面包又有自由；他们来了，没有面包也没有自由。”与此同时，北京大学举办了建校五十周年的庆典，城外解放军的炮声如同礼炮。胡适校长作了简短的讲话，自认是“逃兵”，不能与多灾多难之学校同度艰危。简短的仪式完毕后，他便辞别北大，飞赴南京。
20世纪50年代，胡适与蒋介石在台湾
至此，胡适终于从中共的统战名单中剔除。1949年1月，中共中央电贺淮海战役胜利结束，经毛泽东修改定稿的电报中称：“现在南京城内尚有头等战犯，及其他罪大恶极的帮凶们，例如胡适、郑介民、叶秀峰等人……”接下来的新华社电讯，则由“帮凶”升级为“战犯”。一生反对暴力的胡适，就这样成了战犯。
胡适铜像，座落在台北南港胡适公园内胡适墓旁，那里与中央研究院仅一街之隔。胡适墓前的墓志铭上刻着：“这个为学术和文化的进步，为思想和言论的自由，为民族的尊荣，为人类的幸福而苦心焦思，敝精劳神以致身死的人，现在在这里安息了！我们相信，形骸终要化灭，陵谷也会变易，但现在墓中这位哲人所给予世界的光明，将永远存在。”
季羡林在回忆胡适的文章中写道：“听说，他离开北平后，曾从南京派来一架专机，点名要接走几位老朋友。他亲自在南京机场恭候。飞机返回以后，机舱门开，他满怀希望要同老友会面，然而除了一两位以外，所有他想接的人都没有走出机舱。据说——只是据说，他当时大哭一场，心中的滋味恐怕真是不足为外人道也。”
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1946年2月11日出版的《时代》，“外国新闻”栏目中的“中国”报道，有一则简短通讯——《毛的一家》。该通讯依次报道了中共领袖毛泽东之子毛岸英从莫斯科飞抵延安的消息及毛泽东的婚姻情况等，并配发了毛泽东与江青在延安的一张合影照片。
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