阿扎胞苷/维奈克拉是新诊断急性髓性白血病（AML）患者的一种有效治疗方案。然而，阿扎胞苷/维奈克拉的原发性或继发性耐药性仍然是一个治疗难题，MCL1的过表达是潜在的耐药机制。pevonedistat通过激活NOXA抑制MCL1，且pevonedistat/阿扎胞苷在AML中已显示出活性。为了评估pevonedistat联合阿扎胞苷/维奈克拉中的耐受性和疗效，研究者在16例复发/难治性AML成人患者中进行了I期多中心开放标签研究。患者在每个28天周期的第1、3和5天接受阿扎胞苷、维奈克拉及pevonedistat，剂量为10、15或20 mg/m²，按剂量递增阶段分组。评估了治疗对蛋白质neddylation的影响以及促凋亡BCL2家族成员的表达。推荐的II期pevonedistat剂量为20 mg/m²。3级或以上的不良事件包括中性粒细胞减少症（31%）、血小板减少症（13%）、发热性中性粒细胞减少症（19%）、贫血（19%）、高血压（19%）和脓毒症（19%）。整个队列的总体缓解率为46.7%，其中7例未曾接受低甲基化药物/维奈克拉治疗的患者中有5例（71.4%）达到了完全缓解。在达到完全缓解的患者中，80.0%未检测到MRD。最佳反应的中位时间为50天。4例患者桥接异基因干细胞移植。阿扎胞苷、维奈克拉和pevonedistat的联合治疗在复发/难治性AML患者中是安全的，并显示出令人鼓舞的活性。
复发/难治性急性髓性白血病（AML）患者的预后一直较差。靶向药物的出现正在改变复发/难治性AML的治疗格局。目前，gilteritinib（FLT3抑制剂）、ivosidenib和olutasidenib（IDH1抑制剂）以及enasidenib（IDH2抑制剂）已被批准用于治疗部分复发/难治性AML患者。此外，B细胞淋巴瘤2（BCL2）通路已作为AML的治疗靶点，维奈克拉（BCL2抑制剂）与低甲基化药物或阿糖胞苷联合使用在AML的初始治疗中显示出令人鼓舞的疗效。然而，与新诊断AML中维奈克拉基础疗法的高疗效相比，复发/难治性患者对维奈克拉的缓解率仍然较低。既往关于BCL2抑制剂耐药机制的研究表明抗凋亡蛋白MCL1的过表达可能是阻碍BCL2抑制下游效应的潜在机制。
pevonedistat（也称为TAK-924和MLN4924）是一种首创的NEDD8激活酶（NAE）小分子抑制剂。在临床前模型中，pevonedistat与维奈克拉的组合在白血病细胞系和临床AML分离株中显示出协同效应。既往的临床试验已研究pevonedistat在新诊断和复发/难治性AML及骨髓增生异常综合征中的安全性和疗效。由于低甲基化药物/维奈克拉联合治疗的原发性或继发性耐药可能源于MCL1过表达，而pevonedistat已被证明通过上调NOXA有助于中和MCL1，因此研究者设计了一项临床试验，以评估将pevonedistat联合阿扎胞苷/维奈克拉基础治疗中在复发/难治性AML患者中的安全性和初步疗效。相关研究结果发表在
Haematologica
杂志上，现介绍如下。
研究者进行了I期多中心开放标签研究，以确定pevonedistat、维奈克拉和阿扎胞苷联合治疗复发/难治性AML患者的安全性和推荐的II期剂量（RP2D）。研究在美国两个中心（威斯康星大学医学院和梅奥诊所）招募患者。主要终点是确定pevonedistat、阿扎胞苷和维奈克拉的RP2D和毒性特征。次要终点包括缓解率、生存期和相关研究。
pevonedistat在第1、3和5天静脉输注，28天/周期，同时给予标准剂量的阿扎胞苷（每日75 mg/m²，连续7天）和维奈克拉（每日400 mg，持续28天）。在剂量递增阶段，pevonedistat以递增剂量（10 mg/m²、15 mg/m²和20 mg/m²）在连续治疗。剂量限制毒性（DLT）在治疗的第1周期进行评估。剂量扩展阶段使用pevonedistat的RP2D。
共有16例复发/难治性AML患者参与了研究（其中15例可评估），13例在剂量递增阶段，3例在剂量扩展阶段（与剂量递增阶段给予RP2D的患者一起报告）。研究队列的基线特征见表1。患者的中位年龄为73岁，7例患者（43.8%）为继发性或治疗相关的AML，11例患者（68.7%）为不良风险，9例患者（56.3%）曾接受维奈克拉/低甲基化药物治疗，3例患者（18.8%）在接受过异基因造血干细胞移植后复发。
表1 纳入研究患者的基线信息
pevonedistat、阿扎胞苷和维奈克拉的三联组合在患者中耐受良好。常见不良事件的总结见表2。最常见的3级或以上不良事件包括中性粒细胞减少症（31%）、血小板减少症（13%）、发热性中性粒细胞减少症（19%）、贫血（19%）、高血压（19%）和脓毒症（19%）。仅有1例接受10 mg/m²剂量pevonedistat的患者发生了DLT，随后该队列扩展至6例患者，未观察到进一步的DLT。Pevonedistat的20 mg/m²被确立为RP2D。该方案在DLT期后也耐受良好，且在第1周期之后继续治疗时未观察到意外毒性。患者接受治疗的中位周期为两个周期。
表2 不良事件汇总
共有15例患者可评估疗效（其中1例患者因活动性中枢神经系统疾病在治疗的第1周期完成前退出研究）。在可评估的患者中，总体缓解率为46.7%（见表3）。总体队列的完全缓解率为33.3%，在未接受维奈克拉/低甲基化药物治疗的复发/难治性AML患者中为71.4%。在9例曾接受维奈克拉/低甲基化药物治疗的患者中，1例患者达到了形态学白血病无病状态（MLFS）。达到最佳反应的中位时间为50天。在达到完全缓解的患者中，80.0%在流式中未检测到MRD。在接受治疗的患者中，1年总体生存率为80.0%（而未达到完全缓解者为0%）。整体人群的中位无进展生存期为2.4个月，中位总体生存期为6.3个月。4例患者随后接受了异基因造血干细胞移植。
表3 不同剂量组别的疗效汇总
进行了多项研究以检查药物作用的药效学生物标志物。8例患者的骨髓或外周血样本用于评估治疗对蛋白质neddylation及促凋亡BCL2家族成员表达的影响。免疫印迹显示，在pevonedistat给药后6小时，5例患者的CUL1 neddylation减少，表明pevonedistat的作用。重要的是，达到完全缓解的两例患者的细胞显示CUL1 neddylation下降，并在24小时内持续，而未达到完全缓解的患者的细胞在24小时后又出现CUL1 neddylation（图1A）。尽管临床数据表明PMAIP1（NOXA）编码的mRNA在外源性AML细胞中被pevonedistat上调，但从序列样本中分离的RNA的定量逆转录聚合酶链反应未能显示出治疗开始后促凋亡BCL2家族成员编码mRNA的变化模式（图1B）。尽管如此，免疫印迹显示与治疗相关的两个促进凋亡、与MCL1结合的蛋白质的上调，即在达到完全缓解的两例患者（患者021和022）中，PUMA在24小时内上调，以及在达到MLFS的患者M002中，NOXA在6小时内上调（图1A）。1例患者（PAVE 20）在白血病复发时研究显示BCL2显著上调，而MCL1和BCLXL的上调不那么明显（图1A）。
图1 治疗对蛋白质和mRNA水平的影响
（A）在化疗开始前（0小时）或开始后指定时间点收集全细胞裂解物，并对其进行免疫印迹分析，以检测所述抗原。（B）采用PCR在指定时间点检测mRNA水平，并将其与治疗前的mRNA水平进行比较。
在基因组突变方面，在进入研究时，13例患者的基线突变状态已知。最常见的突变基因包括DNMT3A、TP53、ASXL1、RUNX1、JAK2和NRAS（见表1）。有1例患者存在IDH2突变，且没有患者出现NPM1突变。在18.7%的患者中观察到TP53突变。尽管样本量有限，但基线突变谱与治疗反应之间未发现显著关联。
针对复发/难治性AML患者的最佳挽救策略仍不明确。尽管化疗和靶向药物仍然是治疗工具，但这些策略的应用存在局限性。例如，像CLAG-M或MEC方案等高强度的细胞毒性挽救化疗方案在身体状况良好的患者中最为有效。靶向药物如IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和FLT3抑制剂在携带靶向蛋白突变的患者中最有效。这导致了一大群年龄较大、伴有合并症且缺乏可靶向突变的AML患者亟需更好的救治疗法。虽然基于低甲基化药物/维奈克拉的救治疗法已在AML患者中进行研究，但该方案在复发/难治性情况下的有限疗效突显了进一步研究以改善长期预后的必要性。因此，本研究探讨了在复发/难治性AML患者中将pevonedistat联合到阿扎胞苷/维奈克拉基础治疗中的潜在作用，研究结果显示该组合在这些患者的治疗中可能具有重要作用。
本研究发现，将pevonedistat联合阿扎胞苷和维奈克拉中在复发/难治性AML患者中是安全且耐受良好的。当与标准的7天阿扎胞苷和28天维奈克拉方案联合使用时，pevonedistat的20 mg/m²被确立为推荐剂量。研究中大多数患者为老年人（中位年龄73岁），且具有不良预后特征的AML患者占多数，超过一半的患者在入组前曾接受过低甲基化药物/维奈克拉联合治疗。pevonedistat的副作用谱与先前临床试验中报告的一致，当pevonedistat与阿扎胞苷+维奈克拉联合使用并继续治疗时未观察到新的安全性问题。由于样本量较小，因此该组合的临床疗效数据需要在更大规模的研究中确认。
总而言之，pevonedistat联合维奈克拉和阿扎胞苷的基础治疗中在复发/难治性AML患者中是安全且耐受良好的。剂量递增在未曾接受低甲基化药物/维奈克拉组合治疗的复发/难治性AML患者中特别显示出鼓舞人心的疗效。鉴于这一令人鼓舞的临床结果，研究者的数据表明在此情况下进一步研究NAE抑制剂是合理的。未来努力探讨新型药物组合，包括三药治疗选项，有可能改善复发/难治性AML患者的缓解率和预后，特别是那些没有可靶向突变的患者。
参考文献：
A phase I study of pevonedistat, azacitidine, and venetoclax in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Haematologica. 2024 Sep 1;109(9):2864-2872. doi: 10.3324/haematol.2024.285014.
